2023慢性乙型肝炎病毒感染相关性骨质疏松.docx
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1、2023慢性乙型肝炎病毒感染相关性骨质疏松摘要临床上常观察到处于不同病程的乙型肝炎病毒感染患者合并有骨质疏松,但其发病机制复杂,而临床表现早期无特异性,且临床关注不足,常易影响患者预后。现针对慢性乙型肝炎病毒感染相关的骨质疏松发病机制、诊断和治疗进行总结,以提高对该病的认识。正文骨质疏松是慢性肝病中最常发生的骨骼疾病,我国慢性乙型肝炎病毒(hepatitisBvirus,HBV)感染患者基数大,故慢性HBV感染相关性骨质疏松发病人数也较多。导致慢性HBV感染患者骨质疏松的原因包括患者老龄化相关的原发性骨质疏松、慢性乙型肝炎(chronichepatitisBvirus,CHB)甚至肝硬化发展导
2、致的并发症骨质疏松、长期服用核苛(酸)类似物进行抗病毒治疗药物不良反应导致的骨质疏松、骨软化,以及乙型肝炎肝硬化患者移植后发生的骨质疏松。不同原因所致骨质疏松在诊断、治疗、管理上都有明显差异,若早期未能及时发现、干预,后期会出现严重的骨痛,重者可导致骨折及畸形,骨质疏松所致骨折不仅是老年患者致死致残的主要原因之一,还严重影响患者生活质量,给家庭和社会带来了沉重的负担;而目前尚无乙型肝炎病毒感染患者相关骨质疏松的诊治指南。本文阐述了慢性乙型肝炎病毒感染患者发生骨质疏松的发病机制、诊断及治疗特点,旨在提高临床对这类患者的甄别,及早干预,提高慢性乙型肝炎病毒感染患者的生活质量。一、CHB、肝硬化相关
3、骨质疏松慢性肝病患者中骨质疏松症的患病率从4%21%不等1,肝硬化患者的骨质疏松症患病率接近12%55%20研究表明,CHB肝硬化患者的骨质疏松发病率为65%,明显高于对照组(22%),且在肝硬化Chi1d-Pugh分级中C级较之于A、B级骨质疏松的发生率明显上升引。近年来研究发现非肝硬化的慢性HBV感染也会影响患者的骨密度。Chen等在1项基于51144例受试者的大规模研究发现,非肝硬化的HBV感染者与骨密度降低显著相关,尤其是在男性人群中4。A1ward等5的研究显示在非肝硬化的CHB患者中,女性患者的HBeAg清除率高于男性,绝经前女性抗HBeAg和HBsAg抗体的检出率可能高于绝经后女
4、性和男性。因为女性高雌二醇水平增加了淋巴细胞中干扰素-Y的水平,并增强了外周血中单核细胞的特异性抗原应答,使男性HBV患者较女性有更高的炎症活性,对显著降低骨密度起到了促进作用。上述研究进一步说明HBV感染非肝硬化阶段对骨密度的影响。而美国一项多中心的研究则得出了相反的结果6,可能与研究中未控制女性绝经状态有关,尚需要控制女性的年龄范围做进一步研究。Byrne等7在美国进行的一项大规模人群的研究还显示HBV感染发生髓部骨折的风险率与种族有关。但目前相关研究尚少,仍需进一步证实。(-)发病机制1 .免疫和炎症反应:非肝硬化的CHB导致骨质疏松目前普遍被认可的机制是HBV介导的免疫调节和慢性炎症作
5、用。Rank1-Rank-OPG系统的失衡是骨质疏松发生的关键,该系统是慢性炎症环境中骨骼稳态的关键调节因子8。HBV长期存在、活跃时,免疫反应被激活,与慢性HBV相关的炎症反应介质肿瘤坏死因子0(tumornecrosisfactor-,TNF-a白细胞介素(inter1eukin,I1)-1,I1-6表达增加,刺激成骨细胞产生核因子KB受体活化因子配体(receptoractivatorofnuc1earfactorB1igand,RANK1),使RANK1-RANK-OPG系统失衡,破骨细胞大量激活导致患者骨量减少。同时,TNF-还能抑制成骨细胞的生成、促进成骨细胞的凋亡,使骨吸收增加7
6、。也有研究认为HBV感染相关性骨质疏松与HBV感染者代谢综合征的高发病率有关。在患有代谢综合征的CHB患者中,合并骨质疏松风险的比例显著增加9。HBV感染能激活固醇调节元件结合蛋白1(Stero1regu1atorye1ement-bindingprotein1,SREBPI)和过氧化物酶体增殖物激5舌受体Y(peroxisomeproIiteratoractivatedreceptorY,PPAR)转录,从而诱导肝细胞脂肪样变、参与调控脂质和糖的转录,导致胰岛素抵抗和代谢综合征,这些合并症可能促进了CHB患者骨质疏松的发生10o2 .成骨细胞的抑制:发展为肝硬化的CHB患者,在炎症及免疫反应
7、作用的基础上,多种机制进一步作用,增加了患者发生骨质疏松风险。肝硬化失代偿期,肝脏合成胰岛素样生长因子-MinsuIin-I汰egrowthfactor-1JGF-1)能力降低。IGF-1在骨骼的生长发育中起主要作用,通过稳定如连环蛋白(B-Catenin增强Wnt依赖性(Wnbdependent)活性来减少成骨细胞凋亡并促进其生成。此外,肝硬化患者骨硬化素(Sderotin,SOST)水平升高,阻止Wnt与低密度脂蛋白受体相关蛋白-5/6跨膜受体(1ow-densityIipoproteinreceptor-re1atedproteins-5/6transmembranereceptors)
8、结合,从而阻止了成骨细胞分化以抑制骨形成口1。肝硬化患者胆汁淤积胆红素、胆汁酸异常增多,通过降低强成骨因子骨形态发生蛋白(bonemorphogeneticproteins,BMPs)的表达,增加对Saos-2细胞凋亡通路的调节,下调强成骨转录因子如RUNX2的表达等方式,改变了骨形成的速率12,使骨形成受阻。3 .破骨细胞的异常激活:肝硬化患者下丘脑-垂体-性腺轴功能下降,雌激素、睾酮分泌的减少增加了破骨细胞寿命的同时减少成骨细胞寿命13。同时,失代偿期患者肾功能下降,钙磷代谢异常,机体为了代偿低钙血症、高磷血症和其他因素对机体的影响,促使甲状旁腺功能亢进的发生,高甲状旁腺素通过增加机体成骨
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