2023子痫前期病因学.docx

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1、2023子痫前期病因学子痫前期是产科常见并发症，在我国其发病率高达5.6%-9.4%o子痫前期在全世界范围内导致了超60000名孕产妇死亡，是除产后出血以外最常见的孕产妇死亡原因。除此之外，子痫前期对母胎的近期及长远健康产生影响，是目前产科领域亟待解决的科学难题。子痫前期以20周以后新发高血压伴随蛋白尿或者多器官功能受损为主要临床表现。高血压虽然是子痫前期最典型的临床表现，但是新英格兰杂志上面发表的一篇大型随机对照试验（ReT）显示，严格的降压治疗虽然能够降低重度高血压的发生，但是并不能降低流产、严重母胎并发症以及新生儿重症监护的风险，提示子痫前期是一种复杂的综合征。而目前没有药物能够明确延缓

2、疾病进展，开发新型疗法显得颇为急切，理解子痫前期病因学将为疾病预防及治疗提供理论依据。子痫前期病因复杂，是一种多病因、多亚型的临床综合征。多种病理过程（很多时候是相互叠加的）激活共同通路最终导致这一疾病的发生。而这一共同通路主要包括内皮细胞激活、血管内炎症以及合体滋养细胞应激。这些病理过程主要包括胎盘缺血、母体感染、代谢异常、免疫失调、胎盘/胎儿异常以及胎盘衰老等。胎盘缺血胎盘缺血理论最早由JameSYoUng在1914年提出。他通过对子痫患者进行病检发现，子痫患者胎盘存在缺血梗死灶，而将胎盘裂解液注射到动物体内可以诱发与子痫类似的肝肾损伤，因此他提出子痫是由于胎盘缺血释放毒素导致全身脏器损伤

3、所致。在后面的研究中，Ogden等人通过对腹主动脉进行部分夹闭,导致子宫缺血，发现单纯子宫缺血不能诱发高血压表型，而只有在胎盘胎儿存在的情况下，缺血才能诱发高血压，而移除子宫胎盘以后升高的血压得以恢复，提示胎盘缺血而不是子宫缺血是血压升高的主要原因。随后，Berger等人通过对胎盘Z字缝合导致胎盘单纯缺血,发现胎盘单纯缺血同样可以诱导高血压、蛋白尿的发生，并且将模型动物的血清注射到正常非孕动物体内可以诱发高血压表型，进一步证实胎盘缺血在子痫前期发病中的重要作用。前面的实验证据均来源于体外实验和动物实验，为了在体验证胎盘缺血在子痫前期发病中的作用，Browne等人通过向绒毛膜间隙注射放射性标记钠

4、离子对胎盘血流进行监测。实验发现，在子痫前期患者中，胎盘血流显著降低，约为正常孕妇的1/2,首次在体证实了子痫前期胎盘存在缺血。至此，胎盘缺血理论被得以证实及广泛接纳。但是胎盘缺血的原因及缺血胎盘释放的毒素还有待进一步明确。胎盘血液主要由螺旋动脉供应，螺旋动脉重铸不足被认为是胎盘缺血的主要原因。在妊娠过程中，螺旋动脉进行重铸，血管内皮及平滑肌消退，血管官腔增大，同时消失对缩血管物质反应性，从而为胎盘、胎儿提供充足的血液供应。但在子痫前期患者中这一重铸过程受损，胎盘血供降低，并且重铸不足的螺旋动脉更易形成动脉粥样硬化，进一步加重胎盘缺血。目前认为，绒毛外滋养细胞（EVT）是螺旋动脉重铸的主要参与

5、者，因此EVT功能障碍是目前研究的热门领域之一。缺血胎盘产生应激，通过释放胎盘活性因子导致全身炎症及脏器受损，产生子痫前期临床表型。胎盘活性因子主要包括抗血管生成因子,如可溶性fms样酪氨酸激酶1（sF1t-1）、可溶性内皮因子（SEng）,促炎因子，如肿瘤坏死因子（TNF-C（）、白细胞介素6（I1-6）,以及细胞外囊泡、外泌体等。而缺血胎盘释放胎盘活性因子导致全身脏器受损同样也是子痫前期研究等热门领域之一。母体感染AIbert提出，宫腔细菌感染可能是胎盘释放毒素导致子痫前期的原因。但是后面的研究显示，子痫前期患者宫腔并未发现细菌感染证据，因此，该学说逐渐被驳回。但是一些证据表明，母体感染与

6、子痫前期的发病存在一定联系，其中包括母体尿路、牙周感染，新型冠状病毒感染以及肠道菌群失调等。在一项系统评价显示，母体感染可以显著增加子痫前期发生风险，其中，牙周感染以及尿路感染与子痫前期发病关系最为密切。细菌感染可以导致菌血症，诱发动脉粥样硬化导致胎盘缺血。除此之外，细菌来源的内毒素可以损伤血管内皮，导致内皮功能障碍，可诱发高血压、蛋白尿等疾病表型，可能是感染诱发子痫前期的潜在原因。PE样表现高IIII蛋白尿在新冠病毒感染的孕妇中，部分孕妇出现高血压、蛋白尿、血小板减少以及肝酶升高等表现，与HE11P综合征类似。而Meta分析显示，新冠感染显著增加子痫前期发生风险，并且子痫前期发生风险与新冠病

7、毒感染症状呈现剂量依赖性变化，提示新冠病毒感染在子痫前期发病中也起到重要作用。血管内皮表达ACE2,新冠病毒感染通过ACE2感染内皮导致其功能障碍可能是新冠病毒诱发子痫前期的潜在原因。肠道菌群在宿主营养、免疫以及代谢中起重要作用，肠道菌群紊乱参与了多种疾病的发生。在子痫前期患者体内肠道菌群发生改变，梭状菌属降低，变形杆菌以及放线菌属增加。而将子痫前期患者肠道菌群移植到无菌鼠体内可以诱发小鼠孕期血压升高，提示肠道菌群失调也参与了子痫前期的发生。A代谢异常在妊娠期糖尿病患者中，子痫前期发生风险显著增加，经过调整的相关分析显示，妊娠期糖尿病是子痫前期独立危险因素，这种相关性主要体现在晚发型子痫前期中

8、。而当对血糖进行控制以后，可以逆转子痫前期发生风险。提示血糖异常在子痫前期发病中的重要作用。除了血糖异常以外，孕期肥胖以及代谢综合征也显示出类似的变化。糖尿病、肥胖以及代谢异常导致的全身炎症、过度氧化应激以及内皮功能障碍可能是该类疾病诱发子痫前期的共病理机制。胎盘及胎儿异常除了母体因素以外，胎盘及胎儿的异常也可导致子痫前期的发生。其证据主要来源于葡萄糖以及新生儿畸形的患者，在这类患者中，子痫前期的发发病率高达27%-40%提示胎盘及胎儿的异常也是子痫前期发生的原因之一。母体血清SFIt-I升高可能是其潜在发病原因。免疫异常虽然子痫前期不是传统意义上的自身免疫性疾病，但是免疫异常也参与了子痫前期

9、的发生。系统性红斑狼疮（S1E）以及抗磷脂抗体综合征（APS）患者子痫前期发生风险显著增加，并且，在子痫前期患者血浆中可以检测到多种自身抗体的增加。在各种自身抗体中，血管紧张素III型受体抗体（AT1-AA）被认为是子痫前期特异性自身抗体，其依据主要来源于以下方面：（1）、超过80%的子痫前期患者存在AT1-AA;（2）、AT1-AA浓度与子痫前期严重程度正相关；（3）、向妊娠大鼠注射AT1-AA可诱导高血压、蛋白尿、肾损伤等子痫前期表型；（4）、通过中和肽消除AT1-AA作用可以缓解模型动物子痫前期疾病表型。胎盘缺血以及炎症因子可能是AT1-AA产生的原因。正常妊娠的维持离不开母胎免疫耐受的

10、建立。胎盘、胎儿作为一种半移植物，母体通过适应性免疫系统的调节对胎盘及胎儿建立免疫耐受。在初产妇以及代孕的孕妇当中，子痫前期的发生风险显著增加，提示免疫耐受异常可能同样参与了子痫前期的发生。免疫耐受异常可以导致胎儿的排异、胎盘受损以及妊娠并发症的发生。T细胞浸润绒毛导致绒毛受损以及胶原沉积，是免疫异耐受常相关不明原因绒毛膜炎导致子痫前期的潜在原因。衰老随着人口老龄化以及高龄妊娠的增加，胎盘衰老在子痫前期发病中的作用也越发受到重视。研究人员对不同孕期的胎盘进行衰老标志物-半乳糖甘酶染色发现，随着孕周增加，胎盘衰老也随之增加，并且合体滋养细胞是胎盘衰老的主要部位。而在子痫前期胎盘中，滋养细胞端粒长

11、度缩短，衰老标志物PI6、P53、p21在子痫前期胎盘中表达增加，提示子痫前期胎盘存在早衰。在衰老胎盘中，绒毛过度生长导致绒毛间隙减少，绒毛内血管生成减少，导致胎盘血流降低，可能是高龄导致子痫前期的潜在原因。总结子痫前期是一种多病因疾病，在对子痫前期高风险人群及患者进行管理时需要做到个性化管理。针对有明确诱因或者病因的患者应消除诱因及病因，如控制感染控制，孕期体重增长，改善血糖及代谢异常等以降低子痫前期发生或改善子痫前期症状。对于病因不明或缺乏有效干预措施的患者还需进一步的基础及临床转化研究以开发新型疗法。现目前也有很多研究在开展当中，主要包括老药新用、血浆透析、单克隆抗体以及基因治疗等。在这些新型疗法当中，二甲双服展示出较好的应用前景，目前已注册有相关大型临床研究以评价二甲双服在子痫前期治疗中的作用，相关研究的完成将为我们提供更多的信息。