2023全身型幼年特发性关节炎相关肺部病变研究进展.docx
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1、2023全身型幼年特发性关节炎相关肺部病变研究进展摘要全身型幼年特发性关节炎(SJIA)是儿童期的危重症之一,以弛张热、反复皮疹、关节炎等为特征。SJIA合并肺部病变(SJIA-1D)的患儿病情更重、预后更差,其发生机制与年龄、病情活动、抗风湿病药物治疗、生物制剂应用、感染等因素的相关性值得探讨。现就SJIA-1D的发病机制、风险因素、治疗方法及预后研究进展进行综述,为提高SJIA的诊疗水平,改善预后提供理论依据。关键词全身型幼年特发性关节炎;肺部病变;巨噬细胞活化综合征;生物制剂;生物标志物;治疗;预后全身型幼年特发性关节炎(SJIA)是儿童期的危重症之一,其特征为高炎症状态,表现为弛张热、
2、反复皮疹、关节炎、肝脾淋巴结大等1,累及多器官多系统。SJ1A的发病机制尚未完全清楚,目前认为主要涉及固有免疫失调,缺乏自身抗体参与,可能与中性粒细胞活化和中性粒细胞胞外陷阱的形成导致炎症有关21胸膜炎和胸腔积液、间质性肺炎(I1D)、肺动脉高压、肺泡蛋白沉积症(PAP烽是常见的SJIA相关肺部病变(SJIA-1D)31在SJIA患者中,SJIA-1D的发病率高达10%15%4,5年存活率仅为42%5Js近年来,随着生物制剂如白细胞介素(I1)-I单抗、I1-6单抗的广泛应用,SJIA患者的总体缓解率得到显著提升,但SJIA-1D的发病率仍未降低,其原因值得进一步探讨。现就SJIA-1D的发病
3、机制、流行病学特征、药物及疾病相关因素、生物标志物、治疗与预后作一综述,旨在为临床诊治提供依据。1、SJ1A-1D概述肺是系统性炎症性疾病,如类风湿关节炎、成人Sti11病、SJIA等常见且重要的靶器官6oSJIA-1D的发病机制目前尚不完全清楚。SJ1A-1D患者支气管肺泡灌洗液(BA1F)中I1-18和YT扰素(IFN-)诱导的趋化因子CXC配侬CXC1)9和CXC110水平升高,表明I1-18、IFN-Y对于sJIA-1D的发生起关键作用70I1-18诱导自然杀伤细胞和T淋巴细胞产生IFN-Y,以及巨噬细胞分泌肿瘤坏死因子-滋口趋化因子8,而IFN-Y直接驱动肺泡巨噬细胞功能障碍,使其无
4、法清除肺泡内蛋白与脂质,导致肺泡表面活性蛋白积累,引起PAP样病变9oSJIA-1D的临床表现复杂多变,常表现为咳嗽、喘息、气促、胸闷、胸痛等不适,也可无明显的症状及体征,或仅表现为杵状指。多数患者的临床症状、体征与影像学表现相背离。目前缺乏统一的诊断标准。Schu1ert等7分析18例SJIA-1D患者,发现多数患者仅有轻微的呼吸系统症状,如轻度静息性呼吸急促,氧饱和度正常,78%(14/18)有杵状指,1例超声心动图显示肺动脉高压,2例有临床和影像学肺炎依据;胸部高分辨率CT(HRCT)表现包括弥漫性磨玻璃样混浊、胸膜下网状、小叶间隔增厚和淋巴结大;病理表现包括斑片状且广泛的淋巴浆细胞浸润
5、,PAP和内源性脂质性肺炎的混合特征;但不同于家族性或自身免疫性PAPQIA-1D患者缺乏粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子通路障碍的遗传、血清学或功能方面的证据,与原发性PAP患者相比,SJIA-1D患者的BA1F很少显示蛋白物质,且含有较少的脂质负载巨噬细胞。S叩er等5对SJIA-1D患者肺组织进行电镜分析,显示巨噬细胞具有超载或功能障碍的特征。2、SJ1A-1D流行病学特征Quartier10在超过200例SJIA患者组成的队列研究中发现,sJIA-1D的发生与SJ1A的起病年龄相关。早期发病是SJ1A-1D的危险因素。S叩er等5在一项囊括61例患者的多中心回顾性研究中发现,SJIA5岁起
6、病,增加了其患SJIA-1D的风险,该年龄患儿组较无肺部病变的SJIA起病年龄组约早3年。Schu1ert等7报道了18例SJ1A-1D患者,在2岁被诊断为SJIA,即小年龄SJIA组发生SJIA-1D的可能性更大。Buck1ey和Rabinovich11在研究中也发现,sJIA起病年龄2岁是患儿因肺部并发症导致高病死率的危险因素。国内有类似文献报道,SJIA-1D的好发年龄为3岁或12岁12o3、药物相关因素3.1 抗风湿病类药物大多数用于抗风湿病治疗的药物被认为与I1D的发生或恶化有关。甲氨蝶岭(MTX)是较常用的抗风湿病药物之一。已有文献报道,MTX可诱发或加重肺炎131一项囊括22项研
7、究,有8584例受试者的荟萃分析显示,MTX治疗类风湿关节炎(RA)患者发生肺炎的风险显著增加(RR=7.81,95%C11.7634.72)14o另有文献报道MTX引起肺炎的发生率为0.3%11.6%151近年来也有报道显示MTX并不影响RA-I1D的预后16OMTX引起的1D可能是MTX的超敏反应,实际上MTX可能预防或延迟RA-I1D的发生17-18oRoubi11e和Haraoui19研究发现,来氟米特与RA-I1D密切相关,其可使接受来氟米特治疗的RA-I1D患者再次发生I1D或使其已存在的1D加重的风险增加2倍。3.2 生物制剂近年来,生物制剂的应用使大部分SJIA的活动状态得到有
8、效控制,减少糖皮质激素的用量,降低激素的不良反应。然而有报道认为生物制剂的应用未能降低SJIA-1D的患病率和病死率50针对SJIA-1D,生物制剂治疗的有效性与安全性尚存争议。目前用于治疗SJIA的常用生物制剂主要包括I1-1单抗(阿那白滞素、卡纳单抗XI1-6单抗(托珠单抗)及Janus激酶(JAK)抑制剂(鲁索替尼、托法替布3.2.1 I1-6单抗对SJIA-1D的影响Sukharomana等20报道了1例难治性SJIA合并巨噬细胞活化综合征(MAS)和非特异性I1D的患儿,常规治疗(糖皮质激素、丙种球蛋白、环抱素)无效,接受托珠单抗治疗后病情明显好转。而Sugihara等21报道了1例
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