2023儿童注意缺陷多动障碍遗传学研究进展.docx
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1、2023儿童注意缺陷多动障碍遗传学研究进展摘要注意缺陷多动障碍(attentiondeficithyperactivitydisorderxADHD)是儿童最常见的神经发育障碍之一,病因复杂,遗传因素在儿童ADHD的发生和发展过程中起到了关键的作用,遗传率高达75%o该文就儿童ADHD遗传学研究进展进行总结,主要从候选基因,全基因组关联研究(GWAS),表观遗传学,基因拷贝数变异(CNVs)等方面展开讨论,以了解儿童ADHD的遗传学研究进展,进一步帮助医务工作者从遗传学方面增加对该病的认识。注意缺陷多动障碍(attentiondeficithyperact-ivitydisorderzADHD
2、)是常见的儿童神经发育性疾病,以注意力不集中、活动过多和冲动、学习困难、神经和精神发育异常为主要临床表现1-2o据报道ADHD至少对5%的儿童有影响30这种疾病严重影响患儿的学习、人际关系和社会互动,而我国学者也提出ADHD患儿存在反应抑制、工作记忆等冷执行功能缺陷40该病常共病其他情绪障碍,给患儿及其家属造成极大痛苦,也给社会造成巨大的负担。ADHD具有家族聚集现象,是多基因的遗传性疾病,遗传因素在ADHD的发生发展过程中占有重要的地位,ADHD也成为遗传率最高的神经发育障碍之一,遗传率估计超过75%5-60此外,患有ADHD父母的后代也比没有患有ADHD父母的后代有更多的ADHD和其他认知
3、和精神障碍的风险7o探究儿童ADHD的遗传学进展可能有助于儿童ADHD的进一步诊断、治疗及预测。本研究就儿童ADHD的遗传学研究进展现总结如下。1候选基因与ADHD1.1 多巴胺能系统基因多巴胺改变是ADHD神经生物学中研究最早也是研究最多的基因之一。多巴胺转运体(DAT)是治疗儿童ADHD药物哌甲酯的主要靶点,多巴胺转运体1(DAT1)基因包含15个外显子,位于染色体5p15.3上,是ADHD中研究最广泛的候选基因之一,DAT1基因可以参与调节与ADHD儿童工作记忆相关的大脑活动81多巴胺受体D2(DRD2)基因编码多巴胺受体2,研究发现DRD2的rs2283265多态性和多巴胺转运体基因(
4、S1C6A3)的rs2707多态性的分布与ADHD存在显著相关性9J9多巴胺受体D4(DRD4)基因,位于11号染色体p15.5区发育过程中完整的DRD4信号对ADHD表型的发展至关重要。研究显示DRD4GG基因型的儿童患ADHD的可能性高于DRD4GA/AA基因型(rs752306)的儿童10针对韩国ADHD儿童的研究结果也显示DAT1和DRD4的具有高度遗传性和高度重复性的DNA片段在儿童ADHD的遗传病因中起作用110而一项在针对ADHD人群的研究也显示多巴胺受体D5(DRD5)能对ADHD的发病年龄产生影响,而对多巴胺受体D3(DRD3)基因的功能多态性也被证明可能在儿童ADHD发展过
5、程中起作用12o1.2 血清素能系统代谢基因血清素能系统可以改变儿童对环境线索的反应与ADHD有显著的相关由11,135-羟色胺IA受侬5-HT1AR)和5-羟色胺2A受体(5-HT2AR)是两种必需的5-HT受体,已被证实与ADHD行为密切相关14o5-羟色胺转运体基因(S1C6A4/5-HTT)编码5-羟色胺转运体(SERT),控制5-羟色胺(5-HT)的有效性,其启动子区(5-HTT1PR)包含长等位基因(1)和短等位基因(S),当ADHD患儿存在S等位基因和S/S基因型时,行为问题和多动的得分更高,而当存在1等位时,执行缺陷更高1513去甲肾上腺素能系统相关基因去甲肾上腺素能基因多态性
6、能影响治疗ADHD的药物如哌甲酯和托莫西汀对ADHD儿童的疗效16o其中去甲肾上腺素转运体(NET,S1C6A2)基因调节ADHD儿童的内在大脑活动、视觉记忆和注意力17o-2A肾上腺素能受体(ADRA2A)基因也是ADHD的候选基因,与携带与ADRA2Ars553668AA基因型的儿童相比,携带ADRA2Ars553668GGGA基因型的儿童患ADHD的风险增加18,而编码a-2C-肾上腺能受体的ADRA2C基因也对于儿童ADHD的类型诊断具有指导性意义。1.4酶系统基因两种含黄素的同工酶基因,即单胺氧化酶A(MAoA)与单胺氧化酶B(MAOB)基因均与ADHD相关。针对印度高加索人群的研究
7、也显示,MAOA和MAOB变异可能与ADHD的病因有关,并可能导致男孩ADHD的发病率较高190MAOA参与多巴胺、去甲肾上腺素和5-HT等神经递质的分解代谢中起着重要作用,而MAOB也被认为通过DA的代谢调节冲动、注意力和对ADHD的易感性。一项针对韩国儿童ADHD的研究结果表明zMA0A的基因多态性能对ADHD产生显著影响,其中rs6323TT基因型是韩国儿童ADHD的保护因素20,而ADHD儿童持续的注意缺陷的症状也被证明与MAOA基因变异有关210儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)基因位于染色体22q11.21,是精神疾病中最常被研究的基因之一。该基因在儿茶酚胺(多巴胺、肾上腺素和去甲
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