2023帕金森病疾病修饰治疗进展.docx

《2023帕金森病疾病修饰治疗进展.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《2023帕金森病疾病修饰治疗进展.docx（10页珍藏版）》请在第一文库网上搜索。

1、2023帕金森病疾病修饰治疗进展摘要：疾病修饰治疗是帕金森病(PD)未被满足的临床需求。随着对发病机制研究的深入，新的靶点为帕金森病疾病修饰治疗带来希望。选择生物标志物驱动的PD亚型、合适的疾病分期，制定精准治疗策略，使用更优化的研究方案应该能够增加疾病修饰治疗成功的可能。关键词：帕金森病；疾病修饰治疗；药物治疗帕金森病(Parkinsondisease,PD)是常见的神经变性病，根据病理改变、运动和非运动症状将帕金森病分为临床前期、前驱期和临床期3个阶段1。当前PD的治疗可以改善症状，但无法阻止疾病发展。故探索延缓或阻止神经退行性病变进展的疾病修饰治疗(diseasemodification

2、therapy,DMT),对疾病的长程管理具有重要作用1-2。根据C1inica1Tria1s.gov网站数据，截至2023年5月，有65项研究聚焦在PD的DMT研究，目前正在招募中的PDDMT研究20项，其中-突触核蛋白(-synuc1ein,a-syn氧化应激、胰岛素通路等为研究热点。本文回顾近年来PDDMT药物的进展，为临床诊疗提供新的视角。1、以a-syn为靶点的药物研究a-syn与帕金森病的病理生理机制密切相关,减少a-syn生成降低聚集、增强细胞自噬、减少细胞外转运、抑制细胞间摄取增加清除，是以-syn为靶点的药物研究的方向刃。1.1 减少-syn生成或聚集-syn寡聚物与突触核蛋

3、白病发生、发展最为相关。低聚物聚集调节剂An1e138b可减少转基因PD鼠多巴胺能神经元死亡，恢复纹状体多巴胺释放,并改善步态障碍,提示An1e138b具有疾病修饰治疗的潜力。Ia期临床试验显示耐受性良好，为后续临床试验提供了安全性的数据支持4。NPT200-11可抑制-syn错误折叠和聚集，减轻皮层、视网膜的-syn病理改变、减轻相关的神经炎症，使纹状体多巴胺转运体水平正常化，并改善运动功能5。I期临床试验(NCT02606682)正在进行中。蛋白聚集抑制剂Hydromethy1thioninemesy1ate(HMTM)可抑制突触核蛋白异常聚集、错误折叠及纤维缠结，动物试验发现HMTM可抑

4、制-syn聚集使N-甲基-D-天冬氨酸NMDA)受体亚基的比例和mG1UR5水平正常化。提示HMTM具有PD疾病修饰的潜在可能6。1.2 抑制-syn转运、增殖-syn具有月元蛋白样作用，可以在细胞间转运并进一步增殖，而抑制其转运、增殖可能有助于延缓疾病进展。-syn疫苗PDO1A和PD03A均在PD患者中完成工期临床试验,可产生a-syn特异性单克隆抗体，耐受性良好，需进行期临床试验评估其安全性和有效性7-8。1UAF82422以a-synC端为靶点的人源化单克隆IgGI抗体,已完成I期研究，耐受性良好9。MEDH341对a-syn单体和聚集体具有高亲和力，其I期临床试验正在进行中(NCT0

5、3272165zNCT04449484抗-syn单克隆抗体CinPanemab(BIIB054IPraSineZUmab(PRX002)以聚集形式的-syn为靶点，期临床试验结果提示，BB054和PRX002治疗均未能减轻MDS-UPDRs评分恶化,也未能延缓多巴胺转运体的减少10-11。关于PRX002对已治疗PD患者的II期临床试验(NCT04777331)正在进行中，另一项两阶段期临床试验即将开始(NCT03100149X谷氨酸能突触中-syn聚集,可影响mG1R5水平和NMDA亚基的比例，与PD的发病机制有关。美金刚抑制NMDA受体的过度激活，减少兴奋性毒性、可能减少细胞间-syn的转

6、运,是PD疾病修饰治疗的潜在靶点其对PD疾病修饰作用的HI期临床试验正在进行中(NCT0385827013提高-syn降解、清除13.1 酪氨酸激酶抑制剂尸检证实，PD患者中脑存在酪氨酸激酶受体DDRs的过表达酪氨酸激酶抑制剂是PD潜在的疾病修饰治疗方法口2o动物实验发现AB1酪氨酸激酶抑制剂尼洛替尼可诱导自噬、清除-syn,保护多巴胺能神经元并改善运动功能。多项小样本临床研究证实尼洛替尼在中晚期PD患者中安全性和耐受性好，但脑脊液药物浓度低，对运动功能的改善缺乏一致性结论口引。K0706、IkT-148009和拉多替尼具有更高的脑脊液药物浓度，对大脑酪氨酸激酶的抑制潜力明显高于尼洛替尼，可能

7、更适合进行PD的疾病修饰治疗12,14-15,其期临床试验(NCT03655236.NCT05424276.NCTO4691661)正在进行中。13.2 增加溶酶体葡萄糖脑苜酶(GCaSe)活性的小分子药物葡糖脑首脂酶基因(GBA)编码GCase,GBA基因的功能丧失性突变会导致GCase的错误折叠、-syn聚集，是帕金森病发病和进展最常见的遗传危险因素之一16。小分子伴侣能增加GCase活性,可显著改善GBA-PD的临床表现，甚至也能改善无GBA突变患者的症状，是PD疾病修饰治疗的潜在靶点。小分子伴侣可增加正常和突变形式GCase的活性，一项Ib期研究发现，GCase的变构激活剂1TI-29

8、1耐受性良好，脑脊液药物浓度高,其疾病修饰获益需在大样本GBA-PD中进行评估口刀。氨溪索是GCase的小分子伴侣,可以增高GCase活性、降低-syn水平，可能是PD疾病修饰治疗的潜在靶点。一项II期临床试验研究显示，大剂量氨溪索(1.26g/d)可降低脑脊液-syn水平，可能具有疾病修饰作用18o更大规模的II期临床试验(NCTO5287503,NCTO5830396)正在进行中。GBA基因异常与GBA-PD的发生发展有关，基因治疗可纠正或代偿基因异常改善症状。脑内注射AAV-GBA1可降低PD模型鼠脑内-syn水平，改善病理损害19。静脉注射AAV-PHP-B-GBA1可减轻-syn病理

9、，改善PD小鼠模型的运动功能20。目前,腹腔注射AAV-GBAI(PR001)治疗PD患者的I期临床试验正在进行(NCT041275781.3.3抑制GCaSe底物的药物葡萄糖神经酰胺是GCaSe的底物，GBA-PD因GCase缺乏不能降解葡萄糖神经酰胺导致溶酶体功能障碍，而抑制葡萄糖神经酰胺合成可能具有神经保护作用21。临床前研究发现,脑渗透性葡萄糖神经酰胺合成酶(GCS)抑制剂GZ667161可降低中枢神经系统葡萄糖神经酰胺和葡萄糖鞘氨酸的水平，减缓脑内-syn、泛素、tau蛋白聚集，但尚未进行临床研究22。Veng1UStat是一种新型的脑渗透性GCS抑制剂，可减少转基因PD小鼠脑内-s

10、yn聚集，具有神经保护的潜在可能，但一项于2023年完成的期临床试验未发现其能改善PD的UPDRS运动功能评分23。以上研究未区分GBA突变亚型，未来以GBA突变类型或GCase活性为基础的精准治疗，可能有助于临床试验的就。13.4富亮氨酸重复激酶2(1RRK2)抑制剂特定的1RRK2基因突变会增加1RRK2活性继而引起溶酶体功能障碍以及PD相关的病理学改变,无1RRK2基因突变的特发性PD患者也存在1RRK2过度激活,这提示无论是否存在1RRK2基因突变，1RRK2抑制剂都可能对PD具有治疗作用24o一项I期临床试验发现小分子1RRK2抑制剂BIIB122(DN1151)在健康受试者和PD患

11、者中耐受性良好,可降低血磷酸化丝氨酸935,1RRK2和脑脊液总1RRK2水平，提示BIIB122是PDDMT治疗的潜在靶点25。目前口服BIIB122治疗伴有1RRK2突变和不伴1RRK2突变PD患者的国际多种性期临床试验正在进行中（NCT05348785,NCT05418673）。海藻糖可促进自噬改善多种神经变性疾病动物模型的临床症状，可能对PD有疾病修饰治疗的潜力26。一项IV期临床试验即将开展,评估其在特发性PD和携带1RRK2突变的PD患者中的安全性、耐受性及疾病修饰作用（NCT05355064BIIB094是一种反义寡核苜酸，可结合1RRK2的mRNA并介导其降解，从而降低1RRK

12、2水平,可能用于PD的治疗。一项I期临床试验正在进行中（NCT039763492、其他靶点的PD疾病修饰治疗药物研究2.1 以线粒体功能障碍为靶向的药物在线粒体生理代谢过程中产生的活性氧，可引发线粒体功能损伤,生理情况下，受损线粒体可通过细胞自噬途径维持稳态，线粒体自噬功能受损参与了PD的发生及发展。研究发现不仅携带PINK1xParkin基因变异的PD患者存在线粒体功能障碍，散发性PD患者也存在线粒体功能障碍。尽管针对线粒体的治疗对PD动物模型有比较好的效果，但肌苜、辅酶Q10、毗格列酮等保护线粒体功能的药物等对PD的疾病修饰治疗均告失败，提示针对该靶点的干预可能疗效有限0。熊去氧胆酸（UD

13、CA）通过增加超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽水平来阻止I-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢口比咤(MPTP)对PD动物模型神经毒性是PD疾病修饰治疗的潜在药物27。一项工临床研究发现,UDCA耐受良好28。期临床试验发现，大剂量UDCA安全、耐受性良好，可改善脑内三磷酸腺昔(ATP)水解及步态分析参数，但MDS-UPDRSnI评估无明显改善，可能需要更大规模的试验来进一步评估UDCA在PD中的疾病改善作用29。2.2 以脑胰岛素信号传导通路为靶向的药物研究发现,胰岛素抵抗或高血糖动物模型会出现线粒体功能障碍、突触核蛋白糖基化、异常蛋白聚集,神经细胞凋亡。大规模队列分析显示2型糖尿病增

14、加PD发病风险。对来自大脑的外泌体进行研究发现PD患者存在脑胰岛素信号传导通路活性降低，而纠正脑胰岛素信号传导通路受损可能具有疾病修饰作用30-31。临床前研究表明，胰高血糖素样肽-I(G1P-I)受体激动剂可减少神经炎症，增加突触功能，可能具有神经保护作用。开放标签研究发现，G1P-1受体激动剂艾塞那肽可改善PD患者的运动症状及认知功能，治疗12个月后停药12个月运动功能仍有改善31。随后一项II期临床试验也证实艾塞那肽可改善PD患者关期UPDRS运动功能评分，治疗48周后停药12周仍有效，提示艾塞那肽可能具有神经保护性32。血浆外泌体研究发现，艾塞那肽能够改善胰岛素信号通路异常，纠正胰岛素

15、失敏，提示其疾病修饰的潜在机制是大脑中的胰岛素信号正常化33。其DI期临床试验正在进行中(NCT04232969艾塞那肽的类似物对PD作用的研究也逐步开展，其中利西拉肽、利拉鲁肽已完成期临床试验，结果待披露(NCT03439943zNCT02953665),司美格鲁肽、N1Y01的期临床试验正在进行中(NCT03659682,NCT04154072二肽基肽酶-4(dipeptidy1peptidase-4QPP-4)抑制剂通过抑制DPP-4而减少G1P-1在体内的失活，使内源性G1P-1的水平升高。可能具有一定的神经保护性。队列研究发现,使用DPP4抑制剂能够降低糖尿病患者患PD的风险34-3

16、5。开展针对PD患者的临床试验以评估DPP4抑制剂的DMT治疗潜力可能是下一步PDDMT研究的新热点。2.3 以炎症反应为靶向的药物PD患者存在线粒体自噬功能障碍、炎症反应，血液炎性因子增高，故抑制炎症反应可能是PDDMT的潜在靶点36o一项小样本探索性研究发现，重组人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子沙格司亭可增加调节T细胞的数量和功能，并改善运动症状37。小样本Ib临床试验将治疗剂量调整为3g(kgd),发现该剂量水平耐受性良好，可有效恢复免疫稳态，也可改善运动功能评分38。增加样本量的II期临床试验可能有助于评估疗效。2.4 以铁离子超载为靶向的药物PD患者存在黑质铁离子超载，铁沉积可能增加氧化应激反应并导致细胞凋亡。铁螯合剂去铁酮治疗可减