2023胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤恶变预测因素的研究进展.docx

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1、2023胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤恶变预测因素的研究进展摘要胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤（IPMN）是发病率最高的胰腺囊性肿瘤具有恶变倾向而IPMN发生癌变后,患者的5年生存率不足40%。因此，早期识别恶变病例并手术切除可明显改善患者预后。各临床指南依据影像学特征、临床表现及血清肿瘤标志物等推荐了IPMN恶变的相关因素，其中主胰管扩张10mm、存在实性成分或强化的壁结节及梗阻性黄疸等是公认的高危因素。然而，临床实践表明，现有指南推荐的危险因素对预测IPMN恶变的准确率并不高，主要问题在于指南推荐的危险因素特异度较低，使可随访观察的病例接受了非必要的手术切除。近年来，基因组学、影像组学及人工智能等

2、新技术和新方法的发展极大推动了IPMN的研究进展。内镜超声下肿瘤囊液穿刺结合DNA.RNA等分子检测及影像组学结合机器学习建模等均在提高恶变IPMN的预测准确率方面展现了优越性，未来将成为辅助IPMN诊疗的重要工具。胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤（intraducta1papi11arymucinousneop1asm,IPMN）是胰腺癌的癌前病变，其检出率随着影像学技术的进步及筛查的普及逐年升高1,2。依据病变所累及的胰管和影像学特征,可将IPMN分为三型（1注胰管型IPMMmainductIPMN,MD-IPMN）,即除外其他梗阻因素导致的主胰管节段或弥散性扩张5mm的胰腺囊性病变；(2)分支

3、胰管型IPMN(branchductIPMN,BD-IPMN),即与主胰管相通的最大径5mm的胰腺囊性病变；(3)混合型IPMN(mixedtypeIPMN,MT-IPMN),即同时具备MD-IPMN和BD-IPMN特征的胰腺囊性病变3。根据组织学分级,可将IPMN分为低度不典型增生(1ow-gradedysp1asia,1GD)、高度不典型增生(high-gradedysp1asia,HGD)和浸润性癌，其5年生存率分别为97%、84%和39%,后两者统称为恶性病变4,5。MT-/MD-IPMN的恶变率高达61.6%,其中癌变率为43.1%,BD-IPMN的恶变率则相对较低,为14.4%47

4、.9%6o目前普遍认为，HGD是外科干预最合适的阶段，既可减少过度手术引发的相关并发症和经济负担，又可降低进展为浸润性癌造成的死亡风险。因此，如何准确鉴别已恶变的IPMN及有效预测未来会发生恶变的IPMN是临床管理的重要环节。一、指南中推荐的IPMN恶变危险因素目前，国内外发布了10余个关于IPMN诊治的临床指南及专家共识。其中认可度较高的有国际胰腺病学会(Internationa1AssociationofPancreato1ogy,IAP)指南6、美国胃肠病学会(AmericanGastroentero1ogica1Association,AGA)指南7x欧洲胰腺囊性肿瘤研究组(Europ

5、eanStudyGrouponCysticTumorsofthePancreas,ESG）指南8及美国胃肠病学院（AmericanCo11egeofGastroentero1ogy,ACG）指南9等。上述指南推荐的IPMN恶变征象主要通过影像学获取，较为一致的危险因素包括主胰管扩张10mm,存在实性成分或强化的壁结节及梗阻性黄疸等。一项纳入358例病例资料的Meta分析结果显示，主胰管直径6mm时IPMN恶变的OR为7.2710主胰管直径越大，肿瘤恶变风险越高,直径10mm是IAP和ESG指南推荐的MD-IPMN的绝对手术指征。壁结节是鉴别IPMN的重要指标，内镜超声（endoscopicu1

6、trasoundzEUS）下结节最大径5mm对预测BD-IPMN发生HGD和浸润性癌的灵敏度、特异度分别为73%85%、71%100%11112。总体而言，存在壁结节的病例恶变风险升高46倍。此外，肿瘤相关黄疸、大小、生长速率及血清CA19-9水平等均是评估IPMN性质的关键临床参数（表1）。中华医学会外科学分会胰腺外科学组在2015年发布了国内第一个胰腺囊性疾病的诊治指南，总结了BD-IPMN恶变的高危因素，而关于MT-/MD-IPMN,考虑其恶变概率高，均建议手术切除13。临床指南有效推动了IPMN的规范诊疗，但在实践过程中也存在较多争议。我们团队曾利用单中心197例胰腺黏液性囊性肿瘤病例

7、资料对2006版仙台指南及2012版IAP指南（福冈指南）进行比较，发现IAP指南预测囊性肿瘤恶变的准确率高于仙台指南，但仍有部分浸润性癌病例无法依据指南标准识别14。vanHuijgevoort等15对比了2015版AGA、2017版IAP(福冈指南修订版)、2018版ESG指南的推荐意见结果显示AGA指南预测IPMN恶变的灵敏度仅为27%,IPMN患者中恶变病例的遗漏风险高达26%;而尽管IAP和ESG指南的灵敏度均超过90%,但分别有83%和76%的患者接受了非必要的手术切除。值得注意的是，3项指南鉴别恶变IPMN的准确率均较低，受试者工作特征曲线(receiveroperatingch

8、aracteristiccurve,ROC)的曲线下面积(areaunderthecurve,AUC)均不足0.6,表明指南推荐的相关危险因素在实际使用中仍有待进一步改进。Zhao等16通过对38项研究进行Meta分析,结果显示，指南中推荐的危险因素对预测BD-IPMN恶变准确率的差异较大，其中强化的实性成分或壁结节及主胰管直径10mm是最重要的预测因素,提示量化危险因素的权重可能是提高诊断准确率的有效方法。Jang等17利用韩国和日本22家医院的2258例BD-IPMN数据构建了基于肿瘤最大径、胰管直径、壁结节、血清CA19-9和癌胚抗原5个参数的列线图预测模型，该模型对IPMN恶变及浸润性

9、癌均展现出良好的鉴别效能,AUC分别为0.783和0.787。Uribarri-Gonza1ez等18收集和分析了多中心的131例BD-IPMN病例资料，提示基于EUS下的形态学特征(淋巴结肿大、主胰管直径10mm,主胰管突然改变及实性成分)构建的评分系统对预测浸润性癌病例的准确度较高，AUC、灵敏度、特异度分别为0.857、84%、70%WU等19利用多中心的115例EUS数据结合随机森林模型同样证实，EUS形态学特征能有效识别IPMN的恶变，尤其对存在壁结节的病例，模型的灵敏度和特异度均超过90%o然而，尽管EUS在IPMN的诊断及鉴别诊断中具有重要价值，但该技术受操作医师自身经验影响较大

10、，推广普及存在一定局限性。现行指南的主要问题在于诊断的特异度不高，尤其对于恶变率低、进展缓慢的BD-IPMN病例,导致存在过度手术的风险。据统计，依据上述指南，约75%的手术病例为可接受随访的低危病例20二.IPMN恶变预测因素研究进展近年来，多组学检测及人工智能等新型技术的发展改变了肿瘤学研究的格局，也在IPMN鉴别诊断方面展现出了优越性。(-)基于囊液分子检测的IPMN恶变预测利用EUS引导下细针穿刺活检分析IPMN囊液中的细胞成分或癌胚抗原等肿瘤标志物，对鉴别良恶性具有较高特异度，但受限于获取的囊液量，该检测的灵敏度不足65%21近年来，检测囊液中的DNA.RNA、蛋白等分子成为IPMN

11、风险分层的新技术。Singhi等22基于已知的胰腺囊性肿瘤高频突变基因(KRAS、GNASxNRAS等)前瞻性地对102份囊液进行高通量测序，发现KRAS/GNAS突变合并TP53/PIK3CA/PTEN变异预测IPMN发生HGD及癌变的灵敏度、特异度分别为88%、97%。进一步分析突变等位基因频率(mutanta11e1efrequencie,MAF)发现，GNASMAF55%或TP53/PIK3CA/PTENMAF不低于KRAS/GNAS对诊断IPMN恶变的灵敏度和特异度均达到了100%,且优于EUS下的肿瘤形态学及囊液细胞学检测。Farre11等23分析478份囊液发现了DNA含量升高、

12、KRAS突变和抑癌基因杂合性缺失3种DNA异常，存在上述两种异常对识别囊性肿瘤恶变的特异度为95%99%.对于具有IAP指南可疑危险因素而无高危因素的患者，存在两种及以上DNA异常者发生恶变的风险升高5.2倍,提示该检测可用于可疑危险患者的进一步筛选。2023年，Hata等24利用微滴式数字PCR评估囊液中KRAS/GNAS突变及SOX17/TBX15/BMP3/TFPI2甲基化，发现上述分子联合检测能较准确地鉴别HGD和1GD(AUC为0.809),且在HGD病例的胰液中同样检测出SoX17、TBX15甲基化水平升高，提示联合胰液和囊液检测可提高诊断效能。除DNA分子外，一项国际多中心队列研

13、究利用定量PCR检测了囊液中BD-IPMN相关生物学标记的mRNA和microRNA水平,结果显示,基于I1-邛、MUC4和PTGES2三者表达预测IPMN恶变的准确率为86%,高于既往报道的IAP(50%)、AGA(76%)和美国放射学会(60%)指南的准确率25,26。上述囊液分子检测的临床应用还有待高质量研究结果的支持，但随着对IPMN恶变分子机制认识的加深，分子诊断终将成为IPMN患者诊疗过程中的重要一环。(二)基于影像组学的IPMN恶变预测影像组学，即从影像图像中高通量地提取大量特征并转化为可挖掘数据，已逐渐成为提高IPMN风险分层准确率的新研究领域。Hanania等27首次利用53

14、例IPMN动脉期胰腺CT图像筛选出14个可鉴别HGD和1GD的影像学特征，基于上述特征所构建模型的AUCx灵敏度及特异度分别为0.96、97%和88%,较2012版IAP指南能显著减少1GD患者的非必要手术切除。Attiyeh第28对103例BD-IPMN门静脉期CT图像分析发现，基于影像组学构建的模型对恶变病例的鉴别能力优于传统临床和影像特征模型（AUC分别为0.76和0.67）,两者联合则能进一步提高诊断准确率（AUC为0.79）oPermuth等29利用14个CT影像组学特征结合5个血清microRNA所构建模型的AUC、灵敏度和特异度分别为0.92、83%和89%,其认为该无创的影像基

15、因组学模型较IAP指南中高危及可疑危险因素对IPMN的病理预测更加精准。除CT外，Hoffman等30利用全病灶的MR1表观扩散系数图分析发现,表观扩散系数精值预测BD-IPMN恶变的准确率为83%,优于肿瘤大小、主胰管直径及壁结节等传统MRI特征。近年来,Jeon等31对248例IPMN的研究结果显示，联合磁共振胰胆管成像的纹理特征分析可将传统MRI特征预测恶变的准确率从0.79提高至0.85。此外，人工智能的快速发展对影像学诊断影响巨大。Corra1制32利用深度学习算法分析139例IPMNMRI图像发现，该算法对鉴别恶变病例的灵敏度、特异度分别为75%、78%,准确率则与传统影像标准相当

16、。尽管其算法并未明显优于指南，但人工智能对图像自动化处理和诊断的优势有助于减轻临床医师的工作强度及提高临床报告的时效性，且随着训练的不断深入，其优势将更加突显。影像组学的出现较晚，目前关于IPMN良恶性鉴别的报道多为单中心、小样本量的回顾性研究，缺少标准的分析流程，因而证据级别低，其实际临床价值还需深入探究。()基于血清分子检测的IPMN恶变预测及其他外周血检测具有无创、快速的特点，传统血清学指标包括CA19-9等肿瘤标志物、中性粒细胞与淋巴细胞比值等炎症指标在鉴别IPMN恶变方面具有一定价值，但亦存在诊断效能低、可推广性差等问题。因此，2018版ESG指南认为尚无可靠的血液DNA、RNA及蛋白标志物用于临床鉴别IPMN恶变8。近年来，Yang等33利用高灵敏度细胞外囊泡检测技术分析发现，血循环细胞外囊泡中MUC5AC高表达能高效鉴别浸润性IPMN(