药物晶型在药物研究中的应用进展.docx

《药物晶型在药物研究中的应用进展.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《药物晶型在药物研究中的应用进展.docx（8页珍藏版）》请在第一文库网上搜索。

1、多晶型的概念最早由McCrone在1965年提出1。Purojit和Venugop1an在2009年共同完善了多晶型的概念，并且一直沿用至今，即一种物质由于其分子、原子、离子的排列方式不同，使其存在两种以上的结晶状态2。物质的结晶状态不同，其理化性质亦不同。药物分子由于其排列方式的不同，也同样存在多晶现象。药物的晶型直接影响药物的质量和临床疗效3-4,因此在药物研究过程中，选择一种安全、有效且质量可控的药物晶型尤为重要5O多晶型药物通常包括稳定型、亚稳定型、不稳定型、溶剂化物及无定型。一般来说，稳定型药物和亚稳定型药物具有成药性。其中，亚稳定型药物由于其相对较好的溶解度、溶出度、生物利用度和可

2、控的稳定性常作为研发的首选目标。阿折地平是一种新型的第三代长效DHP钙通道阻滞药，具有黑仇NF3种晶型，其中晶型是稳定晶型，但其亚稳定a晶型具有更高的生物利用度，研究者通过使用黄丁基酸一p一环糊精进行包合，提高了药物的稳定性和溶解度，为阿折地平新制剂的研究提供了方向6o李永亮等7在不同溶剂、不同温度条件下采用重结晶法制备得到呀噪美辛的不同晶型。可见多种因素影响药物的晶型，如何准确确定药物的有效晶型和晶型的种类是药物研发的关键，因此在药物研究过程中，合理选择制备方法及评价手段，对于保证晶型药物在临床上应用的有效性具有重要意义。本文对目前现有的药物晶型的制备方法、评价方法及其在临床上的应用进行归纳

3、、总结，以期提高药物晶型制备效率、提升药物晶型分析水平和指导临床更合理的用药，为药物研发提供参考。1、药物多晶型的制备方法常见的药物多晶型的制备方法包括重结晶法、熔融法、升华法、粉碎研磨法等。这些方法通过溶剂或其他外部能量改变晶体内部分子、原子或离子的排列方式，从而使晶体结构发生改变，最终获得新的晶型。化学制备方法目前，最常用的获得药物晶型的方法是重结晶法，即将药物在溶剂中溶解，再将其重新结晶，获得固体药物。重结晶法主要包括蒸发法、种晶法、降温法8。1.1.1蒸发法又称为溶剂挥发法，主要通过在适宜的环境中静置过饱和药物溶液，随着溶剂的挥发，晶型药物从溶液中析出的过程。结晶溶剂的种类是影响药物晶

4、型的重要因素。Pa11ipurath等9将difhmsia1溶解在不同溶剂后,减压蒸发重结晶可获得dif1unsia1的不同晶型。在丙酮、氯仿和四氢吠喃中重结晶，可获得F1V型结晶；而在甲醇中重结晶，可得到F1n型结晶；同时，实验还发现产物晶型表现出与结晶温度的相关性，在较高温度下重结晶无法获得特定晶型，但在4070C温度条件下重结晶可特定获得FH型结晶。在药物的结晶过程中，结晶产物并不是仅受一种因素影响，而是多种因素共同作用的结果，提示在结晶过程应注意结晶条件，确保获得目标晶型。1U等10在对法莫替丁的研究实验同样证明了这一点。法莫替丁的A、B两种晶型同时受到溶剂、冷却速率、初始浓度和晶核生

5、成温度的影响，以乙睛或甲醇为溶剂时，冷却速率影响高浓度溶液的结晶产物，当以水为溶剂时，冷却速率对产物晶型没有影响，而晶核生成温度的影响则占主导地位。112种晶法在过饱和溶液长时间放置无晶核生成时，可向溶液中加入含有某种特定晶型的药物作为晶种，即可制得含有特定晶型的药物。如果加入的品种为亚稳定型，亚稳定晶种可以帮助诱导亚稳定晶型的产生，但不会阻止其向稳定晶型的转变。卡马西平目前已知其具有四种晶型，其中晶型In为最稳定晶型，也是药用晶型。于红琴等11采用种晶法制备得到了卡马西平的晶型和HI晶型产物，在结晶的过程中，向溶液中加入晶型II作为晶种，加入晶种II后，前30min内只有晶型II析出，且含量

6、变多，随着温度的降低，晶型II逐渐向晶型HI转化，最后得到大部分晶型川和小部分晶型H的结晶产物。有研究考察晶种的使用对1一谷氨酸结晶的影响，结果发现在容易生成稳定晶型P的环境中加入亚稳晶型的晶种，会产生和P晶型；在容易生成亚稳晶型的环境中加入稳定晶型P的晶种，会全部生成晶型12o113降温法此方法控制的变量是温度，随着温度的下降，过饱和溶液的溶解度不断降低，从而析出不同晶型的药物。此方法适合溶解度随温度变化明显的药物。研究Isonicotinamide(INA)发现，形成的晶型不仅与结晶溶剂有关，还与结晶溶液浓度有关。分别在IOC和35C温度环境下将INA溶解在甲醇、丙酮、乙月青、乙酸乙酯、二

7、氯甲烷(30)5种溶剂中，并形成过饱和溶液，将溶液升温后，再进行冷却结晶，并采用傅立叶变换红外光谱法(FnR)和拉曼光谱法(Raman)相结合的分析方法，对形成的晶型结构进行分析，结果显示不同结晶溶剂、不同结晶溶液浓度得到的晶型不同13o降温法的优点是可以通过控制温度获得药物的不同晶型产物。刘文举等114配制了卡马西平饱和溶液，升温到90C溶解O.5h后开始降温，当温度从90C降到76C时，得到卡马西平II晶型；当温度为52C到20C时，可以得到卡马西平In晶型产物。物理制备方法12.1熔融法一般情况下，将低熔点的晶型加热融化后即可转化为高熔点的晶型。在加热的过程中，晶体分子获得能量，旧的氢键

8、断裂，生成新的分子内或分子间氢键，从而形成新的晶体结构。An等15使用DSC逐渐升温，对阿德福韦酯NF-I晶型进行加热，在加热的过程中，70CNF-I转变为晶型V,93C转变为NF-II,97C转变为晶型I。科克雷尔G等16在I1OC下采用熔融结晶法对阿戈美拉汀持续加热，直至完全融化，然后缓慢冷却结晶，最后得到阿戈美拉汀In型晶体。12.2升华法升华法是通过加热将目标药物蒸发升华，在蒸发皿或玻璃漏斗上部获得大量的升华结晶。此方法适用于熔点下分解压力大的原料，缺点是晶体生长速率慢，需要严格控制结晶条件。兰晶等17对乙胺喀喔的转晶实验进行研究，取乙胺喀咤原料药，用乙醇、乙酸乙酯等有机溶剂进行重结晶

9、，得到乙胺喀喔的A晶型；然后取A晶型原料药进行升华结晶可获得乙胺啥咤B晶型；在对A晶型加热的过程中，第3min、4min时分别得到外观差别明显的针状结晶和片状结晶，经检测分析后，两种结晶同为B晶型。该实验证实将A晶型在280C加热升华后可转化为B晶型。123粉碎研磨法粉碎研磨法则是由于机械力的作用，改变了晶型的局部能量，造成晶型的错位和边界的变形，从而产生新的晶型或引起晶型的转变。其主要的影响因素包括机械力作用的大小、研磨的时间、温度的高低、有无晶种、添加物等。目前，制备新型固相药物共晶体是克服药物本身溶解度低等缺陷的有效手段。新型固相药物共晶体由于其可调节的特性备受晶型药物研发者青睐。Wu等

10、18采用粉碎研磨法制备了摩尔比为1:1的三氟菊醛(DIF)和毗嗪酰胺(PZA)的新型固相药物一药物共晶体，实现在分子水平上改善特定药物的理化性质和药理活性。新型结晶技术传统结晶方法的结晶条件不易控制、稳定性差，为了克服传统结晶方法的不足，先进的结晶技术应运而生。超临界流体结晶、准乳化结晶、微重结晶法、激光诱导成核法、高通量筛选法等作为新型结晶方法的代表,表现出在结晶过程中的明显优势。1.1.1 超临界流体结晶超临界流体结晶(supercritica1f1uid,SCF)技术可作为高质量结晶的有效方法，具有质量可调节性、可循环性、环保性和生产微细、均匀晶体的优势，并兼具所用设备昂贵、处理量小的特

11、点。通过对SCF的选择和SCF一溶剂混合物滞留时间的控制,获得目标晶型的种类和晶体的尺寸。最常用的超临界流体是CO2,具有毒性小、成本低、可循环的特点。高密度的SCF增强了剪切力，形成较小的雾滴，所以在生产微细、均匀晶体时具有明显优势。MUhammad等19采用超临界流体技术将无定型的硫酸沙丁胺醇粉末转化为硫酸沙丁胺醇的晶体形式。通过减少颗粒间的团聚，使得结晶后粉末的平均粒度略有下降。该项研究证明了用薄荷醇改性后的超临界CO2将粉末的无定型转化为晶体的潜力。13.2准乳化结晶准乳化结晶技术是先将药物溶液分散，然后在连续的小液滴内发生均相成核。这种技术实现了非均相成核，为药物制造行业提供了先进的

12、技术手段。该方法所需设备结构简单，操作简便，与重结晶技术相比，所需溶剂量小，实现了低成本、低操作费的纯化。133微重结晶在药物晶体的成长过程中，晶体所受的重力是影响晶体质量的重要因素。在太空环境中由于其有害的浮力对流少，晶体各面传递均匀，晶体匀质生长，晶格缺陷少，晶体质量高，这充分说明了微重力结晶的优势。目前，由于航天技术的不断发展，在太空实验已经实现了微重力条件下药物的结晶，但由于微重力条件产生晶体的经济成本高，该技术目前尚未实现大规模工业生产的应用。2、多晶型药物的评价方法采用适宜的晶型检测方法可以准确评价药物晶型的质量。在药物的早期研究当中明确药物的药理活性是否具有晶型选择性非常有必要，

13、可以有效提高药物研发的效率和成功率。2.1多晶型药物质量评价多晶型药物的质量评价包括定性评价和定量评价，分别研究的是药物内部晶型排列、堆砌结构和有效晶型占有量的问题。211定性检测方法科学技术的不断发展，药物晶型的定性检测方法多种多样，每种方法用于晶型研究，有其优越性的同时也具有局限性。常用的定性检测方法见表1。其中X一射线粉末衍射法是鉴别多晶型的最主要手段，具有特异性强、准确度高、快速、操作简便的特点。焦凌泰等20采用X一射线粉末衍射法对实验获得两种尼莫地平的晶型进行鉴别，通过对X一射线粉末衍射图谱的分析，确定所得样品的晶型。差热分析技术是在程序控制温度下，根据药物晶型的差异，吸(放)热峰形

14、状不同、起峰和峰顶温度的差异，实现对晶型的定性鉴别，也是药物多晶型研究中的常规手段之一。由于检测方法的局限性，所以在进行晶型研究时，多采用数种方法并用，从多种角度对晶型进行鉴别。1iu等21采用差示扫描量热法(DSC)、X一射线粉末衍射法(P-XRD)和扫描电镜法(SEM)成功对新制备的杨梅素/脯氨酸(1：2)的新型球状共晶体进行了表征。类别方法用途特点光学显微镜法悒生竹弟方中立显微镜技术普嚣鬣落腰管的用实验结果必扫描电镜:八宏观X-射线单晶衍射法滋确声=今期酢X-射线粉末衍射法分析晶体内部成分鬻器力蠹P鲁由出林出珏卡红外分光光度法组成、分子对称性、oJm11zu电磁热谱技木拉曼光谱法键合方式

15、、分子构盟翳臂器固态核磁共振法象等一T33需黑能引发而太帮兹波谱法型的转工八右7I=!新豆知地方法快速、可获得羊珏八4匚、己有不同数里和种/土白4口E差热分析法送件日必抑(力信息较多、样品用热分析技术差鬻黑警需遍露质,詈即愕热重分析法9J5-16r2d存在不可逆损坏、金川重现性差怩占值美巳大的日操作简遍、样品用理化技术毛细管熔点法：嚣的:别常鬣或易受主观获得更形象、更准雄木与,井却蛙囱其他技术软件辅助分析法确的数据及鬻A如致菇囹囱假区像准确asJ-I表1定性检测方法2.1.2定量检测方法药物晶型的定量，是指采用的检测方法能够对供试品晶型成分进行定量或限量分析22。多晶型最基本的差异在于晶体结构

16、的不同，因此，晶型药物定量首选的检测方法是X一射线单晶衍射法(S-XRD)和X一射线粉末衍射法(P-XRD)o其次，也可以选择差示扫描量热(DSC)和红外光谱法(IR)等。这些方法都可以实现对晶型原料药、固体制剂中晶型原料药含量进行准确定量分析,常见定量检测方法见表2。分类应用X-射线单晶衍射法揭示供试品晶型形成原因，给出晶型物质的晶体学各种定量数据即oX-射线粉末衍射法表征供试品对X-射线的衍射效应，即衍射峰位置与衍射强度关系的图谱022,29,3。o差示扫描量热法建立晶型含量与热燃的线性关系，绘制标准曲线，测定混晶样品中晶型含量122,29,3f1红外光谱法对原料药或固体制剂进行定量分析，常采用相对峰强度法效29,3。拉曼光谱法在测试