无菌灌装线上的包材灭菌考虑.docx

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1、长期以来，配合隔离器使用的制剂灌装是生产无菌注射剂的关键工艺。DPTE无菌转运设计做为隔离器上物料传递的可靠方案，经过实验室和应用的不断验证和探索，拥有越来越多的成功经验。其中用DPTE-BctaBag来安全、快速、无污染转移无菌灌装线组件（瓶盖、塞子、柱塞、铝盖）是提高效率的先进设计。为了实现用合适的设备和工艺来保障无菌灌装部件有效灭菌，Getinge验证部门进行了下面的实验和探索。抽真空/蒸汽渗透在灭菌前除去空气并渗透蒸汽时，袋子的TyVek面将充当了过滤器，同时也在袋子的内部和外部之间产生压力滞后。放慢抽真空速度，创建可控的抽真空斜坡，可确保灭菌前正确去除空气，优化负载。同时，在引入蒸汽

2、增加压力之前，增加预真空保持时间，维持较稳定的平衡，可降低压力变化导致袋子损坏的风险。DPTE-BetaBageChamber图1DPTE-BetaBag/Beta容器内外的压差负载干燥用蒸汽加热时，热量释放会发生冷凝，冷凝水量与温度差和负载量成正比。如果负载重量恒定，可以通过使用干燥预热来减少冷凝。即在抽真空及将蒸汽直接注入腔室之前，预加热负载至7（TC,可使冷凝水减少一半。结合使用真空和超压脉冲，在抽真空将潮湿的蒸汽抽出袋子后，引入重复的干燥脉冲，确保干燥的蒸汽通过袋子的TyVek侧到达胶塞，超压脉冲驱动力来使腔内水分平衡，将水分从负载传递到空气中。Ventfi1terforsteaman

3、dairduringautoc1aveprocess图2DpTEBeta容器的冷凝示意图（同样适用广DPTEBe1aBag）减少“人为因素”的风险Getinge应用专家CyriIMOUnier表示：“多年经验表明，人为因素通常是导致无菌不达标的重要原因。过载会对灭菌过程的成功产生负面影响。”“2019年，我们在法国旺多姆的Getinge1aCaIhene工厂进行了一系列测试，研究了总体工艺参数及灭菌和干燥阶段的特定元素。”作为无菌转移解决方案的先进品牌和DPTE技术的发起者,Getinge摸索了可能影响其DPTE-BetaBagTyVek袋性能的参数。这些袋子常用于对部件进行高压灭菌，并将其直

4、接转移到无菌灌装线中。图3DPTEBe1aBagTyVek样品正在被装载至IGetinge1aCa1hdne工厂的Getinge消毒器中确定最重要的工艺参数Getinge分析了三个主要类别中的六个参数对袋子的影响：常规过程参数袋子填装量袋子摆放方式灭菌参数灭菌时间设置灭菌温度干燥阶段面临的挑战抽真空斜坡袋子反复充气放气脉冲数量对袋子的影响在每个循环之后，对每个袋子进行目视检测，并使用亚甲基蓝测试进行完整性测试（参考ASTMF1929方法，通过染料渗透检测多孔医疗包装中的密封性），判断微生物污染物进入的可能性。测试表明，袋子变形与不合规风险增加相关。2.5Time(m1n)!14在高压灭菌过程中

5、，腔体与DPTE-BetaBagZ间的.k力差公使袋广反复膨胀和压缩研究得出结论，灭菌周期时间和后处理脉冲次数不影响袋子外形和完整性；但容量、位置、温度和真空斜坡会对结果产生可测量的影响，对此，Getinge发表了题为“蒸汽灭菌中DpTE-BetaBagTyVek的优化处理”的白皮书，详见网页：DPTE-BctaBagu高压灭菌成功的卓越实践通过控制容量，位置，温度和真空斜坡可以获得优质结果。容量：避免过载DPTE-BetaBagTyVek过载会影响结构的完整性并造成袋子损坏，Getinge对袋子容量给出最大填充参数如下：811oadfortheIO1DPTE-BetaBagTyVekdoub

6、1ebag；1311oadforthe231DPTE-BetaBagTyveksing1ebag；1811oadforthe251DPTE-BetaBagTyvekdoub1ebag。位置：平整放置，架子可靠在一起从图5中可以看到，袋子有两个明显不同的膜侧面。TyVek侧是平坦的，而DPTEBeta接口是在HDPE（高密度聚乙烯）侧。研究表明，用户应将TyVek侧始终平放在架子上，以尽可能地减小材料的应变。将DpTEBeta侧面朝下放置时袋子不能平放，给材料增加了不必要的负担和风险。研究表明，不需要将TyVek侧朝上来促进空气交换。DPTEBetapartHDPEsideTyvekside图5

7、DPTEBetaBagTyck达到最大推荐水平在真空阶段对袋子充气时，由上面的架子提供的约束不影响袋子的完整性。用户可以将架子之间的距离减小到15厘米，以容纳更多数量的袋子并优化负载量。理想的温度区间：121oC123C分析表明，温度为125。C或更高会对袋子的结构完整性和功能性产生不利影响。同时，121。C123。C的温度区间足以提供有效的灭菌作用（结合暴露时间），又不至于引起袋子破损，将温度设置在此窗口内可获得预期的结果。真空斜坡：最大程度减少袋子变形高压灭菌过程中的真空阶段具有多种功能：除去空气以确保蒸汽在预处理中到达组件的每个角落，在干燥阶段除去蒸汽并干燥组件。在整个高压灭菌循环中，根据腔室的压力变化，袋子会反复充气和放气。分析表明，真空斜坡越大，袋子伸长率就越大,形状变化也大,薄膜破裂风险越高。建议将压力保持在0.5bar/min水平以下。保障灭菌一一无菌灌装的建议通过优化负载和高压灭菌设备参数,可确保DPTE-BetaBagTyVek中组件灭菌成功并保持无菌直到转移：不超过供应商提供的负载参数将TyVek侧平放在灭菌推车上维持灭菌温度在121。C123。设置尽可能小的泄压斜坡防止撕裂。