无菌药品污染控制策略要点探析.docx

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1、药品生产质量管理规范(goodmanufacturingpractice,GMP)旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险。污染是药品质量最大的威胁，污染控制是药品生产质量管理的重要内容，微生物、热原和微粒等污染的控制更是无菌药品生产质量管理的核心要点，历史上发生的多个药害事件均涉及无菌药品的污染1。鉴于无菌药品污染控制的重要性及特殊性，国际上部分药品检查机构将药品检查员划分为无菌药品检查员和非无菌药品检查员。近年来在国内外药品检查中，针对无菌药品污染控制方面发现的问题相对较多，部分问题对药品质量造成较大的潜在风险。考虑到上述原因，欧洲药品监督管理局(European

2、MedicinesAgency,EMA)新修订的无菌药品GMP附录明确提出了污染控制策略的概念与要求2,2023年正式生效的国际药品检查协作组织(Pharmaceutica1InspectionCooperationScheme,PIC/S)GMP附录2人用前沿治疗药物的生产(manufactureofadvancedtherapymedicina1productsforhumanuse)中也明确要求对涉及传染性病毒载体的生产活动需要基于书面化的污染控制策略和质量风险管理原则采取隔离措施3。关于无菌药品污染控制策略的研究对无菌药品生产企业提前识别并控制污染，保证产品质量有着重要的作用，对提高各

3、类涉及无菌药品检查及自查工作中发现问题与风险的能力具有重要的意义。1无菌药品污染及污染控制策略概述对于无菌药品常见的污染源主要包括微生物，细胞碎片(如热原、细菌内毒素)，微粒(如玻璃、毛发)4和病毒等，其传播媒介一般包括气体、水、表面、物料、人员等，其中人员占比最高(约35%)5。污染控制策略(COntaminatiOncontro1strategy,CCS)是根据对当前产品及工艺在确保产品质量和工艺性能方面的理解，所采取针对微生物、热原和微粒等污染源的一系列有计划的控制措施6。对无菌药品来说污染控制策略并不是新提出的要求，现行药品GMP中就药品生产各方面的污染控制要求已经有了明确的规定。目前

4、，EMA新修订的无菌药品GMP附录中对于污染控制策略提出的新要求仅是要求企业形成一份污染控制策略文件，将无菌药品污染控制的所有关键控制点及控制措施有效性关联起来进行详细评估与阐述。这份污染控制策略文件应被纳入企业质量管理体系中，首先基于质量风险管理（qua1ityriskmanagement,QRM）原则对所有污染控制要素进行系统全面的设计或评估，建立或进一步完善控制措施将风险消除或降低至可接受的水平（CCS开发、审核与完善、改进）；其次，在此基础上通过对所有污染控制措施及相应文件进行关联索引与阐述，编制污染控制策略文件（CCS文件编制，可参考ECA”如何开发并编制污染控制策略”中所附模板）；

5、最后，对已建立的污染控制策略进行监测与评估（包括在管理评审中的评估），适时采取改进措施并修订相应污染控制策略文件（CCS评估）6。污染控制策略文件是一份类似于验证主计划、现场主文件的质量体系文件，其在对无菌产品各要素污染控制措施进行整体分析与介绍的基础上，涉及大量相关质量管理体系文件的索引，以证实所有污染控制策略及其要素均己得到有效的实施。无菌药品污染控制策略要点可参见图Io培珈与核11生。习修猾净服装更衣要求MHS操作人员硼认公用系统水、部汽、气体）中何产M依测成船检测黯剖系统实验控制I力分析设备与蛆件OCCS开发CCS济姑9/&ACCS文ft修制设施环境检漓与预防1.产设着Xttf1清诘火

6、1班笛编认供机商人流物流产/差理1XKKrittt起妁物料找牌。储I中何产M无由12模拟过程控制诙H性验证及检得1艺会证/持续编认睛沾消衣登气冷化系统沾“级别环境龄测工艺过程图1无菌药品污染控制策略要点次性使川系统B*Wft使用。窗舞维护保芹，雄性除菌过渡系线Part2、无菌药品污染控制策略要点分析药品污染控制是一个系统工程，在无菌药品污染控制策略中的污染控制要素可以结合实际情况从不同的角度进行分类与阐述。本研究主要基于质量管理理论,从影响药品质量的六要素进行分类，结合近几年我国及全球其他药品监管检查部门（主要包括世界卫生组织、美国食品药品监督管理局和欧洲药品监督管理局）在无菌化学药品及生物制

7、品检查中发现的典型问题与新情况，围绕无菌药品污染控制策略要点与问题实例进行分析。2. 1人员污染控制人员是药品生产中最大的污染源。所有进入洁净生产区域及生产相关人员必须经过适宜的培训并通过相应的考核（包括微生物知识及无菌行为规范的培训），确保洁净区内人员的规范操作，建立进入生产区域人员的卫生规范和身体不适报告制度及适宜的健康监测要求，并对行为的规范性进行监测，明确各洁净房间内最大允许进入人员数量，配备与对应洁净环境级别和生产操作相匹配的洁净工作服，制定洁净工作服清洁、灭菌、使用次数和期限的规定并完成相应验证。对于进入B级洁净区的人员需要进行洁净更衣培训与更衣确认，待考核与确认合格后才能进行B级

8、洁净区，建立进入B级洁净区人员名单，进行人员资质监控与定期的再确认，相关人员按要求参与必要的无菌工艺模拟试验，最大限度的控制人员导致的污染。人员污染控制方面的一些典型问题包括：洁净区内人员的不规范操作，如检查期间发现操作人员在B级洁净区内聚集聊天、双手抱胸、快速行走、大幅度动作、从地板上捡起物品、身体上半身或全手臂侵入A级区域上方操作、倚靠在生产设备或墙壁上、手指直接接触控制面板、用手直接拧门把手开关门、操作后及进行关键操作前未进行手部消毒、跪爬进入传递箱传递物品、开关门操作中洁净服接触到A级区隔离门内表面，以及在质量控制洁净区内操作人员存在蹲坐及躺卧在地面等各类不规范行为。不规范的洁净服着装

9、，B级区操作人员部分身体及皮肤裸露，分装操作人员仅穿戴一层手套且手套手臂部分较短，部分洁净服接触到地面等。部分管理规定缺少验证数据支持，制度执行存在不足。如房间最大进入人员数量、洁净服最大清洗灭菌次数及有效期、洁净服清洗方法等未进行对应验证或确认；在程序执行中存在现场未标识房间最大进入人数，人员进入数量超过规定最大数量，洁净服清洁灭菌记录与灭菌器使用记录中同时间内灭菌套数不一致，无洁净服灭菌记录等问题。相关记录缺失或记录信息不完整，如未建立进入B级区人员清单、进入B级区人员清单未显示人员确认合格时间及有效期。其他方面，存在未建立有效的身体不适报告制度（如缺少报告记录等要求），进入洁净区人员卫生

10、相关规定不充分（如未考虑限制患有足癣、严重头皮屑等皮肤疾患者员的进入）的问题。设备与组件污染控制设备与组件主要包括药品生产设备（包括制药设备、制药用水系统、纯蒸汽系统、压缩空气系统、氮气系统等）和与药品直接接触的关键组件及密封件（如胶塞料斗、硅胶管、物料及中间产品容器、密封橡胶圈等）。药品生产设备需合理设计并完成确认确保持续符合预定用途，在设备使用过程中做好监测、清洁、消毒、灭菌、维护与维修，按要求完成清洁、消毒及灭菌验证。关键组件及密封件的清洁灭菌方式、贮存方法、最长贮存期限、允许使用次数（必要时）应经过验证。对于污染有直接影响的生产设备部件需要基于风险加强监测、提高更换频次，例如隧道烘箱中

11、的高效过滤器、湿热灭菌柜中的空气滤芯、反应罐上的呼吸阀、隔离系统（restrictedaccessbarriersystems,RABS）上的操作手套等。根据生产设备情况选择适宜的清洁剂与消毒剂，开展消毒剂效力验证，基于验证结果制定科学的消毒方法。对于需除菌过滤的气体和液体应开展相应的除菌过滤验证，在日常生产工作落实过滤器完整性检测、灭菌与使用要求。对于关键部件（如一次性系统、滤芯等）需加强供应商的管理，并建立适宜的质量确认要求（涉及安全性、产品相容性等），结合一次性使用系统的特殊性评估其污染的风险。设备与组件污染控制方面的一些典型问题包括：设备设计存在潜在污染的风险，如灌装线一侧靠墙布局（3

12、0cm）难以进行有效清洁、灌装线RABS需要开门后才能进行环境监测平皿的更换、灌装前设备组装需要过长时间、A级区设备表面存在大量难以清洁的网孔（且企业不能证明类似孔洞有利于气流流型的改善）、灌装线上的胶塞料斗无法拆除进行湿热灭菌等。制药用水系统监测频次不合理，如每月仅进行一次注射用水使用点的监测、部分使用点监测项目缺少细菌内毒素及微生物限度。每半年才对直接接触物料/产品的压缩气体进行一次监测，监测频率缺少有效的风险评估。设备表面微生物监测中，缺少针对不规则设备表面的微生物取样方法、取样点的选择缺少有效的风险评估、未建立轮换/随机表面微生物取样位置的规定、未对RABS内操作手套进行每班次的表面微

13、生物取样检测。关键性生产设备确认不充分，日常监测存在不足，如：高压灭菌器设备确认未考虑最差条件，层析介质未开展寿命验证，洗瓶机确认中未包括清洗针头在瓶内的位置规定，每月进行一次灭菌器呼吸阀完整性检测但缺少再次使用前呼吸器组装程序的规定，隧道烘箱确认时细菌内毒素挑战试验点未放在安甑瓶内部，规定隧道烘箱每年仅进行一次高效过滤器完整性检测且缺少合理说明，规定隧道烘箱每半年进行一次干预性监测但再次生产前未对冷却段进行消毒/熏蒸，隧道烘箱冷却段与灌装线之间缺少压差监测与记录、内部3个不同功能段之间缺少的合理压差设计与监控等。在消毒剂选择与验证方面，存在消毒剂选择不合理，未进行消毒剂效力验证或验证不充分7

14、（如表面材质选择不足、未使用环境中分离菌株、仅进行了实验室研究等），未基于消毒剂效力验证制定消毒操作规定，未开展层析柱消毒及保存验证等问题。清洁验证不充分，在限度标准、清洁方法、最差条件挑战性试验、清洁验证取样等方面存在不足8,如层析系统清洁验证缺少对微生物限度及细菌内毒素的评估、残留检测项目总有机碳标准缺少与蛋白残留的对应关系分析、未对非专用滤芯及硅胶软管进行清洁验证等。除菌过滤系统方面，存在未进行除菌过滤验证、委托滤器供应商开展的除菌过滤验证未能代表实际过滤工艺、对关键过滤操作未进行灭菌后使用前完整性检测，过滤器完整性检测不合格的调查处理不充分且缺少程序规定、气体过滤器完整性检测间隔周期较

15、长且缺少有效评估等问题。直接接触物料与中间产品的工器具消毒灭菌不充分，如配制工序使用的量筒、不锈钢桶、不锈钢搅拌棒等直接接触物料及中间产品的工具在D级洁净区进行清洗、烘干与存放，未评估热原及微生物的影响。用于贮存中间产品的一次性使用塑料储存袋在使用后未进行完整性检测。生产设备未能进行有效的维护与维修，如灌装加塞机隔离门变形导致不能完全关闭。设施环境污染控制设施环境应基于生产药品的特性和洁净度级别要求进行合理的设计、布局、验证、使用与维护，配置适宜的暖通空调系统（heating,venti1ationandair-conditioningsystems,HVAO以保证药品生产环境持续符合相应洁净

16、级别要求（包括屏岐系统、隔离器等），尽可能的减少洁净区内潜在污染风险（如设施表面、夹层探头、开关门方式、管线布局等），建立合理的洁净区人流通道及物流通道（包括气锁间、互锁要求等），保证不同洁净度区域及有特殊控制要求区域的压差范围，建立有效的洁净区内设施环境的清洁、消毒、灭菌及监测方式与频次。结合最近几年检查发现问题分析，在污染控制中需要特别关注2个方面的内容：一是科学合理的设施环境布局与设计，例如与B级洁净区域直接相连接的房间洁净级别要求、外部对B级区域内部观察的要求、洁净区门及开关门的设计、尽可能最靠近灌装线位置进行除菌过滤的要求、以及洁净区域内气流方式的设计等；二是基于风险的洁净区环境监测，环境监测本身也是一种干预行为，故环境监测并非越多越好，如同对