固体药物多晶型的研究进展.docx
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1、俄罗斯科学家乌勒和列别克于1832年首次发现了两种不同晶体形式的苯甲酰胺化合物,自此药物多晶型开始进入药学研究学者的视野1。随着化学分析仪器不断的更新与进步,特别是X-射线被用于晶体结构的测量,药物多晶型的研究取得了迅猛的发展。我国对药物多晶型的研究起步较晚在1900年左右,对尼莫地平的研究发现,它不同的晶型对药物的临床疗效产生显著影响。自此,国内工作者开始在药物多晶型上给予重视。另外,关于药物多晶型的专利侵权事件常有发生,在一定程度上推动了多晶型药物的发展。1、研究药物多晶型的意义固体药物在溶解时,由于重结晶条件或降温速率的不同,可能引起分子堆叠方式和分子在晶格上的排列顺序发生变化。不同的晶
2、型常表现出不同的理化性质。例如,光学性质、生物利用度和溶出速率等23。多晶型药物研究有助于提高药物的溶解度和溶出速率,确保药物在生产、贮藏、运输过程中的稳定性,改善药物的压片性;同时,还能确定晶型制备流程,保证同一批次药物的等效性。对多晶型药物研究的最大意义是尽可能筛选出目标药物的所有晶型,从中挑选出一种热力学稳定同时又具有更好的溶解度和溶出速率的,以便更大化的发挥药物的疗效4。2、药物晶型的制备方法2. 1重结晶法1)溶剂蒸发法。溶剂蒸发法是筛选晶型最简捷和有效的方法。目标药物溶解在不同极性溶剂中(溶剂既可以单一溶剂,也可以二项或者多项混合溶剂),随着溶剂不断挥发,晶核不断成长,溶液由饱和状
3、态转变成过饱和的状态,溶质缓缓析出。由于溶剂种类、溶液浓度和溶剂挥发速率等条件的不同,因此可能得到不同的晶型。例如,磺胺利尿药呷珠帕安在不同混合溶剂中制备出四种晶型5。2)降温法。降温法适用于药物溶解度对温度变化十分敏感的。在一定的起始温度(此温度不宜过高,以防破坏药物化学结构)下将药物溶解,设定程序进行梯度降温。药物的溶解度随着温度的下降而显著降低,从而达到过饱和状态,溶质进而析出。反溶剂法反溶剂法也称为沉淀法。反溶剂法需要筛选两个目标溶剂,一个是良溶剂,一个是不良溶剂。这两种溶剂不会发生化学变化,不会分层,溶剂能够相互溶解,且药物在这两种溶剂中的溶解度相差大。例如,抗乙肝病毒药物阿德福韦酯
4、(ADV)在二氯甲烷中完全溶解,以正己烷为反溶剂降低其溶解度,成功制备出一个新的晶型6。转晶法1)研磨转晶法。固体药物在研磨时,在研磨过程中颗粒逐渐变小,表面积不断变大,研磨的局部高温,引起晶体发生错位或边界变形,进而发生晶型转变。例如,Shan-Yang1in等7对抗癫痫药加巴喷丁(GBP)进行研磨时研究发现晶型I、II、In和IV出现转晶现象。2)加热转晶法。加热转晶法是对药物进行升温,加热到一定温度后,达到晶型转变的方法。加热法一般适用“假多晶型”,在加热过程中,药物分子失去水或结晶化物引起晶型转变。例如,i-HunAn6等研究抗病毒药阿德福韦酯(AD)两种多晶NF-INF-,采用热重分
5、析仪进行升温处理,NF-I发生晶型转变。3)溶液置换转晶法。已制备好溶剂化物的晶型放在新的溶剂中进行悬浮搅拌,用不同的溶剂置换出“假多晶型中的溶剂。由于搅拌的时间、速率和所用的置换溶剂等条件的不同,因此可能会获得不同的晶型。例如,WEIXU等8研究治疗前列腺癌的二线药物卡巴他赛,它的溶剂化物在不同的目标溶剂中(DMF、环己烷、正己烷、乙酸)进行悬浮搅拌24h,可以获得E(DMF)、F(cyc1ohexane)G(n-hexane)andH(ethy1ether)四种不同的溶剂化物。升华法升华法是通过加热使药物汽化,汽化后的药物分子遇冷凝固成固体的方法。药物分子置于蒸发皿中,将蒸发皿顶部用玻璃漏
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