最新：肠道菌群在肠缺血再灌注损伤中的作用及机制研究进展.docx

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1、最新：肠道菌群在肠缺血再灌注损伤中的作用及机制研究进展肠缺血再灌注（ischemiareperfusion,I/R）是指肠组织在缺血一段时间后恢复血流（再灌注），细胞损伤及功能障碍反而较单纯缺血更为严重，器官功能进一步恶化的急危重症现象，具有较高的发病率和病死率肠I/R不仅造成局部的肠损伤，还因肠黏膜屏障受损，使肠腔内的内毒素及紊乱的肠道菌群发生移位，导致肠外多器官功能障碍甚至衰竭3M。肠道菌群及其代谢产物变化在肠I/R损伤过程中发挥重要作用，本文总结了肠道菌群及其代谢产物在肠I/R及其引起的肠外器官损伤中的作用及最新研究进展。1肠I/R损伤的研究概况1.1 肠I/R的诱因及发病机制肠I/R在

2、严重感染、创伤、休克、肠梗阻、体外循环手术和小肠移植等疾病或手术中均可发生。围手术期发生肠I/R的因素可分为患者因素、麻醉因素和手术相关因素。患者因素包括：高龄、ASA分级I级、术前胃肠道疾病或其他导致胃肠功能受损的疾病（如严重感染、急性重症胰腺炎、创伤、休克、贫血、心肌梗死、主动脉夹层、肠系膜动脉栓塞等麻醉因素包括：麻醉药引起的低血压和肠道低灌流；一些血管收缩药物下胃肠黏膜小血管收缩导致的肠道缺血；应激状态下交感神经系统过度兴奋，肠黏膜血管强烈收缩导致的血液灌注量减少。手术因素包括：腹主动脉瘤手术、体外循环手术、肝移植等腹部手术和其他影响肠道血液灌流的手术；腹腔镜手术期间，二氧化碳气腹可引起

3、应激反应，血浆儿茶酚胺、皮质醇和抗利尿激素水平升高；同时，腹压增加也会影响内脏器官的血液灌流。肠I/R损伤机制较为复杂，涉及多个环节，包括微循环障碍、自由基增多、钙超载、线粒体损伤、炎症反应以及代谢性酸中毒等。此外，由于肠道是人体最大的内毒素库和微生物储存库，肠道损伤后发生内毒素和菌群移位,造成以肠源性感染为起始和中心的系列临床疾病，如全身炎症反应综合征、脓毒症和多器官功能障碍综合征5-6。1.2 肠I/R损伤的防治现状围手术期肠I/R越来越受到人们的关注，针对其病理生理机制，提出了系列的预防和治疗方法，包括缺血预处理和缺血后处理、抗氧自由基、降低白细胞黏附和抑制炎症反应及肠黏膜上皮细胞凋亡等

4、方式。肠I/R的早期症状不明显，缺乏敏感、特异的生物标志物及早期诊断指标，同时也缺乏有效治疗药物，临床上仍以预防和对症处理为主4,7。因此，临床亟待开发更早、更准确预测、诊断肠I/R的生物标志物，寻找预防、治疗肠I/R损伤的有效药物。2肠道菌群与肠I/R损伤2.1 肠道菌群的定义、作用和功能人类肠道微生物群是指生活在人类消化道的微生物总称，包括细菌、古生菌、病毒、真菌和原生生物等，其中大部分是细菌89。它们之间存在直接或间接的相互作用，并通过直接接触、分泌蛋白质或代谢产物等方式与宿主形成复杂的相互作用网络，形成动态平衡的微生态系统，与人类健康和疾病密切相关10。研究表明，肠道微生物群与糖尿病、

5、高血压、心血管疾病、肿瘤等的发生、发展密切相关，因其在人体健康中的重要作用，又被称为人体被遗忘的器官8,11。此外,肠道微生物群庞大，其包含的基因数量约为人类基因组的100倍,因此也被称为人体的第二基因组12。肠道内的细菌主要为厚壁菌和拟杆菌属，占90%以上，变形杆菌和真细菌的相对丰度较低13o肠道微生物群的整体结构和功能在一段时间内是稳定的，但对内外环境的变化高度敏感。外源性因素，如饮食、接触细菌感染或服用药物会减少肠道微生物群的多样性；内源性因素，如急性体液失衡、慢性肠道充血或缺血缺氧、酸碱失衡、胃肠道运动减弱和营养缺乏等,可能会改变肠道微生物的构成14o肠道微生物群已被证明在各种疾病的发

6、生、发展、预测、诊断和治疗中发挥着重要作用。因此，总结肠道微生物群及其代谢产物在肠I/R损伤中的变化及其可能的作用,对于寻找肠I/R损伤的预测和诊断生物标志物、新的治疗方法和药物具有重要意义。2.2 肠道菌群在肠I/R中的作用2.2.1 肠I/R损伤的生物标志物目前，血清中D-乳酸盐、谷胱甘肽S转移酶、肠型脂肪酸结合蛋白、D-二聚体、二胺氧化酶等是肠损伤的标志物，但其特异度及敏感度均较低，因此，对肠I/R损伤的诊断效力较低。其原因是肠I/R释放的标志物经门静脉进入体循环前，可能已被肝脏清除，导致外周血中的标志物水平明显降低或消失；此外，肠与肝的许多蛋白表达具有重叠性，这也大大增加了血清标志物对

7、肠I/R特异性识别的难度。伴随着肠I/R损伤的发生与发展，缺氧、氧化应激水平的增加、炎症因子的大量释放等因素均会引起肠道菌群的动态变化。因此，肠道菌群是早期预测、诊断肠I/R的潜在生物标志物。Wang等口5发现肠I/R影响了大鼠结肠的菌落结构，结肠微生物结构变化在I/R后16h达峰。其中,大肠埃希菌丰度在再灌注Ih和3h显著增加，乳杆菌含量在再灌注6h显著增加，普雷沃菌丰度在再灌注112h显著增加。该研究团队还报道了肠I/R引起的大鼠回肠菌群失衡，回肠细菌在再灌注开始时即发生了变化，再灌注12h的差异最明显，之后逐渐恢复正常。肠道菌群的主要特征表现为大肠杆菌的增殖、毛螺菌和乳杆菌的减少，以及其

8、他回肠细菌定植改变16。随着多组学测序的兴起，如宏基因组测序、16SrRNA基因测序、代谢组学等技术为肠道菌群及代谢物成为早期预测、诊断肠I/R损伤的生物标志物提供了潜在依据和条件。Deng等17发现，肠I/R导致小鼠肠道厚壁菌门和拟杆菌门的相对丰度显著升高，疣微菌门的相对丰度在门水平上显著降低；在菌群的种水平上,肠I/R明显增加了普通拟杆菌和狄氏副拟杆菌的相对丰度。此外，代谢组学揭示肠I/R明显降低了肠道中米那普仑、普伐他汀、辣椒素酯、甜菊糖首等代谢物的水平口719。因此，我们认为肠道菌群多组学联合分析将大大增加准确预测、诊断肠I/R的可能。2.2.2 靶向肠道菌群治疗肠I/R损伤肠I/R过

9、程中共生菌激活并吸引中性粒细胞、巨噬细胞和淋巴细胞等炎症细胞，引起肠道炎症并加重I/R所致的肠道损伤，进而肠道菌群易位并增加血液中炎症因子和内毒素等的水平。使用抗生素可清除肠道内的细菌，对肠I/R具有一定的治疗作用。研究发现，使用抗生素清除肠道共生菌，减少了肠道B细胞、免疫球蛋白和To11样受体的表达，抑制补体激活，进而减轻肠道I/R后的炎症和损伤20。然而，一些研究也报道抗生素治疗加重了肠道I/R损伤。ASCher等21发现小鼠抗生素预处理后，肠道的中性粒细胞募集增加，形成中性粒细胞胞外诱捕网并加重肠I/R损伤,其机制是中性粒细胞的To11样受体4表达和干扰素调节因子3磷酸化增加。Zhang

10、等22研究发现,抗生素虽能抑制肠I/R早期炎症，但易诱发共生菌缺失，不利于肠道上皮细胞增殖和损伤修复，使用抗生素并不能提高肠I/R后总体生存率。因此，抗生素在肠I/R损伤中的应用尚存争议，可能与肠道菌群的复杂性、抗生素使用的类别与时间、观察角度等因素有关。粪菌移植是通过调整或改善与疾病相关的微生物群失衡或紊乱的一种治疗疾病的有效方法和策略。粪菌移植步骤包括供体选择、粪便准备、给药方法和患者随访。粪菌移植的供体应经过严格筛选，粪便可选择鲜粪或冷冻粪便，随后通过上消化道、下消化道途径或口服胶囊进行给药治疗。尽管粪菌移植被认为是一种相对安全的治疗方法，但长期效果尚未完全明确,因此需要定期随访来监测治

11、疗效果和潜在不良事件。Bayer等23报道移植C3HHeNTac小鼠的Schaed1er变化菌群可减少肠I/R前后白细胞与肠系膜小静脉内皮细胞的黏附，并减轻肠I/R引起的血管炎症。Deng等18研究发现，将未发生术后肠损伤的CPB手术患者的粪菌移植给小鼠，是调整小鼠肠道菌群进而预防和治疗肠I/R损伤的有效策略。然而，也有研究表明，粪菌移植后存在诸多副作用，如腹部不适、短期低烧、排便习惯改变、恶心呕吐等，多数症状轻微且自行缓解，严重的不良事件较为罕见，主要是由并存疾病或操作问题引起24。个别免疫功能受损的患者在粪菌移植后可能出现炎症性肠病的恶化，可能增加感染风险25。粪菌移植是一种潜在的临床上治

12、疗肠I/R损伤的有效方法，但仍需要更多研究来全面了解其长期效果和潜在风险。2.2.3 益生菌或肠道菌群代谢物治疗肠I/R损伤通过调节整体肠道菌群稳态减轻肠I/R损伤,越来越多具体的肠道益生菌、代谢物在肠I/R中的作用被发现。研究发现，不同人群对肠I/R损伤易感性差异显著。鼠学1ff菌、米那普仑可促进宿主耐受肠IR18;双歧杆菌PR12010减少肠I/R损伤,抑制中性粒细胞浸润，特别是在肺部，适度减少氧化应激，显著减少细菌易位，并下调肝脏和肾脏中炎症因子的转录水平26;Wang等27发现，双歧杆菌可抑制I/R诱导的肠上皮细胞凋亡、紧密连接的破坏和细菌移位，减少促炎细胞因子和内毒素的释放，增加短链

13、脂肪酸的浓度，恢复微生物群落结构和肠黏膜的完整性；植物乳杆菌可减少肠道I/R损伤和炎症，防止肠道上皮细胞凋亡，并有效防止细菌易位28;长期喂养益生菌VS1#3可通过减少白细胞募集和促炎细胞因子来改善肠I/R损伤29;植物乳杆菌DSM9843和玫瑰果联合使用可减少盲肠I/R损伤，降低盲肠组织的氧化应激水平和肠道细菌的数量30;肠道菌群代谢物辣椒素酯通过激活瞬时受体电位香草酸T受体增强谷胱甘肽过氧化物酶4的活性并抑制肠I/R诱导的肠上皮细胞铁死亡，提高了小鼠生存率口7;肠道菌群代谢产物普伐他:丁可通过I1-33/ST2信号通路促进2型固有淋巴细胞释放I1-13来减轻肠I/R损伤19。小鼠术前禁食2

14、4h改善肠I/R后肠屏障功能、增加小鼠存活时间，并可维持菌群稳态，通过增加菌群代谢产物岩芹酸的含量激活单磷酸腺甘激活的蛋白激酶和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路减轻肠I/R损伤31。相反，一些菌株则能促进肠I/R损伤。肠道远端的铜绿假单胞菌可能增加肠I/R对小鼠的致死性，部分原因是上皮屏障破坏蛋白PA1凝集素在体内的毒力激活32;大肠杆菌JP313促进I/R损伤中白细胞与肠系膜小静脉的黏附21。综上所述，肠道益生菌和代谢产物在调节肠道I/R损伤中发挥重要作用，还需进一步研究其作用机制和临床应用前景。3肠道菌群应用于肠I/R损伤诊断及防治的思考与展望揭示肠I/R损伤时肠道菌群及代谢产物的变化和作用，有助于阐明肠I/R后肠内、外器官损伤的机制，并可能探索到预测、诊断肠I/R损伤的特定生物标志物。此外，肠道菌群及代谢物还可能是肠I/R损伤防治药物的重要宝库。虽然我们目前对此所知甚少，但肠道菌群及代谢物在肠I/R损伤的发生、发展中发挥了重要作用已被证实。尽管90%以上的肠道菌群是细菌，但不能忽略病毒、真菌和古细菌在肠I/R中的作用3335,它们在肠I/R及其肠外器官损伤中的作用仍待深入研究。本文引用的文献多源于动物研究，未来需要更多的临床研究来验证。总之，从肠道菌群的角度探索肠I/R损伤的生物标志物、潜在治疗药物和措施切实可行，极具临床转化潜力。