最新：晚期甲状腺癌靶向药物不良反应管理专家共识（2023年版）.docx

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1、最新：晚期甲状腺癌靶向药物不良反应管理专家共识(2023年版)摘要近年来，靶向治疗已成为晚期甲状腺癌的标准治疗方法。虽然中国临床肿瘤学会甲状腺癌专家委员会在2018年出版了针对放射性碘难治性分化型甲状腺癌(radioactiveiodine-refractorydifferentiatedthyroidcancer,RAIR-DTC)的靶向药物不良反应专家共识，但目前靶向治疗获批的类型已延伸至甲状腺髓样癌(medu11arythyroidcancer,MTC)和甲状腺未分化癌(anap1asticthyroidcancer,ATC),靶向药物也从多靶点激酶抑制剂(mu1tikinaseinhi

2、bitors,MKIs)延伸至BRAF抑制剂、MEK抑制剂、RET抑制剂和TRK抑制剂。随着多种不同作用机制的靶向药物在临床上的广泛应用，并且考虑到众多来自不同科室的医师涉及晚期甲状腺癌的靶向治疗，靶向药物的不良反应管理急需不断规范和完善。因此，中国临床肿瘤学会甲状腺癌专家委员会组织专家组进行深入探讨，共同制定了本专家共识，旨在形成相对规范统一的认识，更好地指导临床实践。关键词晚期甲状腺癌；靶向药物；不良反应；专家共识近年来，晚期甲状腺癌即复发或转移性甲状腺癌的靶向治疗进展迅速，多种不同作用机制的靶向药物已在国内获批用于治疗不同类型的晚期甲状腺癌口】。靶向治疗相关不良反应非常普遍，可能导致药物

3、减量、暂停甚至终止，极个别病例甚至发生药物毒性相关性死亡。中国临床肿瘤学会甲状腺癌专家委员会在2018年出版了针对放射性碘难治性分化型甲状腺癌(radioactiveiodine-refractorydifferentiatedthyroidcancer,RA1R-DTC)的靶向药物不良反应管理专家共识【2】，随着多种多靶点和特异性靶点激酶抑制剂获批用于治疗甲状腺髓样癌(medu11arythyroidcancerzMTC)和甲状腺未分化癌(anap1asticthyroidcancer,ATC),中国临床肿瘤学会甲状腺癌专家委员会对上述共识进行了更新，并将靶向药物治疗适应证拓展至全部甲状腺癌

4、。本共识按照靶向药物机制分类介绍其安全性和不良反应，并对常见和特殊不良反应的管理进行针对性的阐述,以期提高医师对不良反应的认知和处置能力。本共识采用的绝大部分不良反应分级标准为常见不良反应术语评定标准(CommonTermino1ogyCriteriaforAdverseEvents,CTCAE)5.0版3,仅高磷血症采用成纤维细胞生长因子受体(fibrob1astgrowthfactorreceptor,FGFR)抑制剂临床研究常用的定量分级标准【4】。本共识已在国际实践指南注册平台(Imemationa1PracticeGuide1ineRegistryP1atform,IPGRP)上注册

5、，注册号为PREPARE-2023CN501o1、共识的制定方法1.1 共识专家构成本共识专家组成员均来自中国临床肿瘤学会甲状腺癌专家委员会，共有31位专家，学科涉及肿瘤内科、头颈/甲状腺外科、核医学科及内分泌科，地域涉及北京、上海、天津、广东、四川、湖北、湖南、山东、江苏、浙江、山西、陕西、河南、广西、吉林和福建共16个省份或直辖市。所有专家均有使用甲状腺癌相关靶向药物的经验，大部分专家发起或参与过针对甲状腺癌的新药临床试验。1.2 共识文献检索方法文献检索的外文数据库包括PubMedsEmbase和Cochrane1ibrary,中文数据库包括中国知网(CNKI)和中国生物医学文献服务系统

6、(SinoMed),会议论文摘要主要检索美国临床肿瘤学会(AmericanSocietyofC1inica1Onco1ogy,ASCO)和欧洲肿瘤内科学会(EuropeanSocietyforMedica1Onco1ogy,ESMO启网检索时限均为建库至2023年6月15日。文献纳入标准：不良反应的数据来源于国内外获批甲状腺癌适应证并在国内上市的靶向药物的前瞻性研究并优先选择中国人群数据，不良反应的管理来源于系统评价、meta分析或相关指南、共识与综述。文献的证据分级采用牛津循证医学中心(OxfordCentreforEvidence-BasedMedicine,OCEBM)证据分级体系。1.

7、3 形成共识的方法学本共识的形成采用共识会议法161，基本流程包括：会议主席和成员遴选；会议主要议程和讲者确定；会前所有参会专家熟悉共识初步内容；会议以投票、排序或谈论等非结构化的互动方法，评估共识初步内容，最终整合出指导建议。1.4 共识的目标人群与使用人群本共识的目标人群为计划使用靶向药物的晚期甲状腺癌患者，使用人群为从事甲状腺癌诊疗的医务工作者。1.5 共识的传播、实施及更新本共识发布后，共识工作组将主要通过以下方式进行传播和推广：在学术期刊上公开发表本共识；在相关学术会议中对本共识进行解读;通过医学媒体进行推广；有计划地在中国部分省、自治区、直辖市组织本共识的推广专场会议，确保基层的医

8、务工作者充分了解并正确使用靶向药物。共识专家组将综合循证医学证据及临床实践需求的进展，对本共识进行修订和更新。2、靶向药物的安全性数据2.1 多靶点激酶抑制剂(mu1tikinaseinhibitors,MKIs)迄今为止，针对RAIR-DTC已经有4种MKIs在国内获批上市,分别是索拉非尼【7】、仑伐替尼8、多纳非尼【9和安罗替尼1。,而后者也被批准用于治疗晚期MTC【”】。除了索拉非尼以外，其他药物均针对中国患者进行了注册或桥接研究，治疗整体安全性见表1,常见不良反应见表2。总体上，多纳非尼和安罗替尼的治疗耐受性优于索拉非尼和仑伐替尼。在具体不良反应方面，仑伐替尼具有较高的高血压和蛋白尿发

9、生率，索拉非尼和多纳非尼具有较高的手足皮肤反应(hand-footskinreaction,HFSR)和腹泻发生率，而安罗替尼具有相对较高的肝脏毒性。除了上述前瞻性研究以外，两项包括回顾性研究在内的系统性综述【12-13进一步验证了索拉非尼和仑伐替尼的常见不良反应。表1索拉非尼、仑伐替尼、多纳非尼和安罗替尼治疗的整体安全性项口索拉非尼E(-207)仑伐林尼(n-103)多纳非尼(128)安罗甘尼”(n-62)34级不良反应64387.443858.1产里不良反应37238.87.812.9剂锻下两64.380642232.3治疗暂停662670NR治疗终止18.88.76316.1NR：未报道

10、(notreported)2雌非尼、仑伐替尼、多纳腕和安罗替尼治疗的常见不良反应(任意发生率泗)(%)不良反应索摭陇止(n207)仑优普尼同(EO3)多触尼.(r-128)安亨替尼H(n=138)任意级别对级任起级别习级任徽别23级任意级别刈级HFSR76.320.35839.784.412.568.816.7Si1K40.69.781.662.146.913367.428.9就泻68.65.849.56.86333.142.76.5珀尿NRNR80.623.338.31.663.02.9体双下降46.95.847.62.934.41.626.15.1食欲下降31.92.420.41.914.

11、80.830.40.7谷丙转氨值升高12.62.9NRNR14.11.635.50.7谷草转研升高11.11.0NRNR10.90.828.30.7能将献18.89.229.13.922.73.1NRNR2.2 BRAF抑制剂联合MEK抑制剂针对8欣尸V600E突变的晚期ATC,美国食品药品管理局(FOodandDrugAdministration,FDA)早在2018年5月就批准达拉非尼(BRAF抑制剂)联合曲美替尼(MEK抑制剂)的适应证，并且在2023年6月将这一适应证扩展到所有8伙尸V600E突变的不可切除或转移性实体瘤Wo因此,理论上经MKIs治疗失败的8伙尸V600E突变RAIR-

12、DTC也可以接受达拉非尼和曲美替尼的联合治疗。虽然达拉非尼联合曲美替尼的方案已在国内上市并获批用于治疗晚期黑色素瘤和非小细胞肺癌，但尚未获批用于治疗甲状腺癌。目前，全球有2项前瞻性研究分别针对8RAFV600E突变的晚期ATC【15和RA1R-DTC【16，治疗的整体安全性见表3,常见不良反应见表4。总体上，这一联合治疗方案的耐受性良好，其中达拉非尼减量的比例多于曲美替尼，除了贫血以外，3/4级不良反应发生率均小于10%。表3达拉非尼联合曲荚替尼治疗BRAFV6E突变的晚期ATC和RAIR-DTC的整体安全性(%)ATC1u1RAiR-DTCn=36)(n=23,4级不良反应5848严重不良反

13、应19NR剂证下降4756治疗暂停50NR治疗终止1722衰4达拉非尼联合曲美甘尼治疗88AFV600E突变的晚期ATC和RAIR-DTC的京见不良反应（任意发生率320%）(%)不良反应Arcgn36)RAIR-DTCcw3(=27)任意级别3级任意级别2与级发热470594贫血3619300食欲下降333330疲劳338524恶心330524皮疹280150畏案220520眼泻193260呕吐1702242.3 RET抑制剂针对/?厂基因改变（突变或融合）的晚期MTC或RAIR-DTCz普拉替尼和赛普替尼在国内分别于2023年3月和9月获批上述适应证。普拉替尼的获批主要基于一项名为ARRO

14、W研究中的中国患者队列17,而赛普替尼的获批主要基于一项名为1IBRETTO-321的中国人群多队列研究【18，常见不良反应见表5。总体上，这两种药物的治疗耐受性良好，普拉替尼的特征性不良反应包括高磷血症、肌酸激酶升高和低钙血症，而赛普替尼则为腹泻和高尿酸血症。在肝脏毒性方面，赛普替尼可导致较多的3/4级转氨酶升高，并且具有特征性的胆红素升高。在骨髓抑制方面，普拉替尼可导致较严重的中性粒细胞下降和特征性的贫血，而赛普替尼则具有特征性的血小板下降。表5普拉普尼和赛普普尼治疗的常见不良反应（任意发生率三20%）（%）不良反应普拉替尼1加（*28）赛普替尼（=77.其中30例为甲状朦癌）任意级别自3级任意级别23级品磷在症57.10.0NRNR白细胞减少57.114.331.23.9中性&细电减少53.628.624.73.9谷草转氨的水平升高53.60061015.6乳酸脱氧的水升高50.00.020.80.0机酸微的水平升高46.421.4NRNR谷内转氨侑水平升高42.93.662.315.6低钙血症39.310.7NRNR胆红素升高NRNR39