最新:创伤性脑损伤相关标记物的临床研究进展.docx
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1、最新:创伤性脑损伤相关标记物的临床研究进展创伤性脑损伤(traumaticbraininjury,TBI)是指脑组织遭受外力损伤后引起的一系列病损及功能紊乱过程,包括原发性脑损伤及继发性脑损伤。原发性损伤指头部遭受外力直接或间接的压迫、剪切、拉伸及扭转作用产生的损害。而创伤发生后损伤脑组织出现线粒体功能障碍、自由基损伤、钙超载、炎症和兴奋性毒性等继发性事件对周围脑组织形成二次损伤称为继发性脑损伤。全世界有超一半人口在一生中会发生一次甚至多次TBI,而每年就有超5OOO万人口发生TBI,中国TB1患者死亡率为13/10万人口。随着近年国家加强交通安全管制力度、强调生产安全培训以及人们对自身安全的
2、重视JBI发病率明显下降,但由于该疾病情进展迅速、病情特殊性及病理、生理反应复杂,中枢神经系统常出现不可逆性损伤,仍有超30%的颅脑损伤患者死于继发性二次损伤,致残率、致死率高。近年研究发现,参与TBI发生、发展过程中的脑细胞、血管单位表达通道、转运蛋白代谢途径及线粒体功能与脑组织损伤和神经功能状态相关,提示脑损伤途径相关生物学标记物与TB1病理过程存在直接或间接关系,在判断脑损伤严重程度及预后评估具有重要临床应用价值。脑损伤后常通过辅助检查手段评估损伤病理、生理学变化以指导治疗,但由于临床上脑损伤病人病情危、急、重,辅助检查的敏感性和特异性有限,对病情恶化或预后预测不准确。对相关生物标记物及
3、时进行检测并能有助于确定特异性治疗方案。这些生物标记物是神经创伤外科的研究热点,也是当前研究的主流方向。本文就创伤性脑损伤过程中相关标记物的临床研究进展做一综述。1. TBI与兴奋性毒性氨基酸1.1 兴奋性毒性氨基酸的表达及功能TBI后脑组织中谷氨酸、门冬氨酸等兴奋性氨基酸神经递质受体激活,阻断神经元信号传导并破坏神经功能。Dorsett等认为,损伤脑组织细胞Ca2+内流过载诱导谷氨酸持续表达,进而触发N-甲基-D-天冬氨酸(N-methy1-D-asparticacid,NMDA)从损伤脑组织中过量释放并积聚,加速Ca2+内流超载损伤中枢神经系统。NMDA受体(N-methy1-D-aspa
4、rticacidreceptor,NMDAR)随着谷氨酸浓度升高激活开放,对Ca2+具有高通透性,其过度激活导致细胞内Ca2+超载被认为是继发性脑损伤的关键机制。应用NMDA.NMDA受体拮抗剂或调节剂可显著改善TBI后脑组织神经元死亡及神经功能缺失。1.2 NMDAxNMDAR在TB1中的研究进展体外实验表明,脑损伤后谷氨酸通过代谢型受体增加血脑屏障(b1ood-brainbarrier,BBB)通透性,挫伤脑组织及血肿清除后谷氨酸含量发生下降,BBB通透性和脑含水量也发生同步下降。此外,BBB破坏增加Ca2+内流并激活NMDAR加重脑损伤说明下调谷氨酸表达可通过改善BBB功能降氐NMDAR
5、表达而保护神经功能。Ghaffar等发现,水飞蓟素能够下调谷氨酸水平并增强抗炎途径和抑制神经毒性,提示抑制NMDA通路改善脑损害后的继发性认知障碍,可作为一种潜在药物治疗认知障碍。突触后致密物质-95(postsynapticdensity-95,PSD-95相互作用调节蛋白(PSD-95interactingregu1atorofspinemorphogenesis,Preso)作为神经元兴奋性突触后膜上的特殊结构,通过调节NMDAR促进Ca2+超载损伤神经元,下调Preso表达可改善神经元损伤。Zhao等实验指出,右美托咪定在脑损伤后能够下调PSD-95与NMDA2B亚基、神经元一氧化氮合
6、酶结合形成的复合物表达水平,抑制蛋白金属质酶(matrixmeta11oproteinase-9,MMP-9)激活、谷氨酸传递,减少损伤脑组织神经元死亡,进一步改善运动和认知功能。这可能与抑制PSD95-NMDA复合物的形成或激活,下调Ca2+超载及氧化应激反应进而改善神经功能缺失有关,与Jens、Sommer及Kupats等研究结论相一致。脑损伤后除Ca2+的超载反应外,神经元钙离子依赖激活蛋白1(neuronca1ciumiondependentactivatorprotein1,NCDAP1)也在损伤大脑皮质和海马中表达增加,并与凋亡相关蛋白表达平行上调。Arai等认为,干扰NCDAP1
7、表达可减弱NMDA诱导的神经细胞凋亡,降低DNA断裂细胞数量和凋亡相关蛋白表达水平。说明抑制NCDAP1表达后Ca2浓度降低间接改善了由NMDA诱导的神经元损伤并下调凋亡相关蛋白表达,与上述研究结论相一致。2. TBI与SURI-TRPM42.1 SUR1-TRPM4的表达及功能瞬时受体电位通道M4型(transientreceptorpotentia1me1astatin4,TRPM4为Ca2激活的非选择性阳离子通道开放依赖于胞内Ca2+浓度的升高。异构体磺酰脏类受体I-瞬时受体电位通道M4型(su1fony1ureareceptor1-transientreceptorpotentia1m
8、e1astatin4,SR1-TRPM4)与TRPM4具有相似的生理性质,并受Ca2+s三磷酸腺吉(adenosinetriphosphate,ATP)表达水平的调节。脑损伤后大量Ca2+超载使并积聚在线粒体内部,破坏线粒体氧化呼吸链抑制产能,ATP低水平表达的同时诱导该异构体的持续激活。Pergakis等研究发现,SUR1-TRPM4在损伤早期脑组织中的星形细胞、血管内皮细胞中激活并表达上调,与脑水肿发生密切相关。说明通过阻断该异构体可能在损伤早期预防或限制脑水肿的产生并减轻继发性脑损害进展。2.2 SUR1-TRPM4在TB1中的研究进展SUR1-TRPM4最先在缺血性脑卒中表达并被发现,
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