最新：抗癌药物引发间质性肺疾病流行病学及危险因素的研究现状.docx

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1、最新：抗癌药物引发间质性肺疾病流行病学及危险因素的研究现状摘要间质性肺疾病(interstitia11ungdisease,I1D)病因复杂多样，药物性间质性肺疾病(drug-inducedinterstitia11ungdisease,DII1D)又称药物性5市炎或药物性肺毒性,受抗癌药物作用机理及不同癌症发病率等多方面影响，不同种类抗癌药物诱发DII1D发生率存在差异，并且某些抗癌药物相关DII1D的发生常预示着预后不良甚至高死亡率。然而与药物性肝肾损伤相比，药物性肺炎未引起足够的重视。目前多部专家共识对抗癌药物相关DII1D的诊断及治疗提出指导，但抗癌药物种类繁多，且治疗方案受到肿瘤类型

2、的影响某一类药物诱发DII1D的具体特征有待进一步阐明。本文对已发表的抗癌药物相关DII1D流行病学及危险因素进行综述，以期为进一步认识此类药物的不良事件提供帮助。、*刖百间质性A市疾病(interstitia11ungdisease,I1D)是一组异质性肺实质疾病的总称。I1D病因复杂多样，药物性间质性肺疾病(drug-inducedinterstitia11ungdisease,DII1D)又称药物性炎或药物性B市毒性，是指药物引起肺部炎症并可能导致肺间质纤维化1尽管随着医生在临床中应用抗癌药物的经验积累，抗癌药物引发的不良事件也得以重视，但与药物性肝肾损伤相比，药物性肺炎未引起足够的重视

3、；且DII1D临床表现缺乏特异性，很难与其他病因引起的肺部症状鉴别。本文对已发表的抗癌药物相关DII1D流行病学及危险因素进行综述,以期为进一步认识此类药物的不良事件提供帮助。01流行病学系统综述显示每年DII1D发病率为4.112.4例/百万人，占所有I1D病例的3%5%;抗癌药物占所有Dn1D报告病例的23%51%受抗癌药物作用机理及不同癌症发病率等多方面影响，抗癌药物相关DII1D发生率存在差异，研究提示化疗药物及哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mamma1iantargetofrapamycinzmT0RN卬制剂可能与最高的Dn1D发生率相关(最高可见于54%的治疗患者)2。下述依照不同药物种

4、类加以具体分析。1.1 化疗药物1.1.1 博来霉素被用于触发小鼠纤维化模型外，也被用于治疗淋巴瘤和生殖细胞肿瘤。博来霉素相关DII1D因肿瘤类型及治疗方案不同而发病率不等在博来霉素、依托泊甘、顺粕(b1eomycin,etoposide,cisp1atinzBEP)治疗的生殖细胞肿瘤中,发病率为5%16%;阿霉素、博来霉素、长春花碱、达卡巴嗪(adriamycinzb1eomycin,vinb1astinezdacarbazinezABVD)治疗霍奇金淋巴瘤中为10%53%3o博来霉素相关肺毒性的发生通常意味着预后较差,尽管目前相关研究表明ABVD治疗方案适时停用博来霉素有助于减少肺毒性的发

5、生,并且不会对疗效产生影响4,但仍需进一步规范该治疗策略。1.1.2 吉西他滨发生肺毒性的发生率为0.1%2.5%,这种毒性在与其他药物联合时可接近20%3o国际多中心DI期研究报道的吉西他滨联合紫杉醇从治疗至发生I1D中位时间为86天。日本一项以全国数据库为基础的回顾性研究,在25924例吉西他滨治疗的患者中发现428例DII1D,在开始治疗后的第3、6、12个月累积发生率分别为1.1%、1.5%、1.9%6上述数据提示在应用吉西他滨的患者中初始治疗3个月后筛查胸部CT为可行的时间节点。1.1.3 紫杉烷类被广泛用于各种恶，的中瘤，包括乳腺癌、卵巢癌和肺癌等。目前，常用临床药物包括紫杉醇和多

6、西他赛等。然而在大多数临床试验中紫杉烷相关不良反应较少，荟萃分析也很少，由此紫杉烷引起的肺毒性总体发生率较难评估。现有数据显示尽管紫杉烷类引发的I1D总体发生率不超过5%,且更多见于高剂量紫杉醇或多西他赛中，但部分病例报道中相关死亡率高达40%,仍需要关注7。在紫杉烷类治疗期间，发生I1D最常见于给药后3周内网。尽管多项研究提示对于吉西他滨或紫杉醇诱发的DII1D并不会影响总体死亡率及总生存期9,但需意识到先前存在I1D,在应用化疗药物中出现间质性市疾病急性加重(acuteexacerbationofinterstitia11ungdisease,AE-I1D)与更短的总生存期相关，胸部CT中

7、表现为普通型间质性肺炎(usua1interstitia1pneumoniazUIP)的I1D较非UIP-I1D有着更高的加重概率(82%：31%)10。1.2 酪氨酸激酶抑制剂Dn1D作为酪氨酸激酶抑制剂(tyrosinekinaseinhibitor#TKI)治疗相关死亡事件中最常见的病因，占死亡病例的58%;吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、奥西替尼引起I1D发生率分别为1.3%2.2%、0.6%1.5%、0.2%0.6%、3.0%11o而在美国食品药品监督管理局不良事件报告系统中，2004年至2023年期间奥西替尼表现出了最多的DII1D(24.5%),吉非替尼与DII1D的相关性最强12

8、。不同数据库及临床研究报道显示,TKI相关肺毒性通常是早期事件，奥西替尼中位发病时间为40天(四分位数间距1684天)13;厄洛替尼和吉非替尼在开始治疗的4周内发病率最高14。因此在应用TKI过程中有必要早期监测DII1D的发生。1.3 mTOR抑制剂主要用于治疗肾细胞癌和神经内分泌肿瘤，包括西罗莫司、依维莫司等。一项荟萃分析汇总了5项临床试验显示2233例依维莫司治疗的恶性W瘤患者DII1D发生率为10.4%(所有级别)和2.4%(34级)15,发生时间为治疗开始后26个月16omTOR抑制剂也被用于器官移植的抗排斥剂，3项I期随机对照试验显示mTOR抑制剂发生肺炎的发生率为0.4%17,远

9、低于抗癌治疗过程中DII1D发生率。提示肿瘤患者在应用mTOR抑制剂时更应关注DII1D的发生。1.4 免疫检查点抑制剂免疫检查点抑制剂(immunecheckpointinhibitor,IC1)包括程序性细胞死亡-1(programmedce11death-1,PD-1)抗体及程序性细胞死亡配体-1(programmedce11death-1igand1,PD-11)抗体。荟萃分析显示ICI相关肺炎发病率约2.6%;然而临床研究和相关数据库报道的ICI相关肺炎发病率为3%11%不等，有的甚至高达19%,其死亡率可高达10%以上18o从接受IC1治疗至出现肺炎中位时间2.3(0.227.4)

10、个月,其中42%的患者发生于治疗开始的2个月内14。除肺炎外,ICI相关不良事件还包括皮疹、腹泻、肝炎等，然而肺炎是ICI致死性不良事件的主要原因，且在影像上表现出明显的肺炎却仍无症状的患者，也可能出现迅速进展的呼吸衰竭19o尽管尚未明确该症状存在是否对预后产生影响，但出于发病率及死亡率的考虑，应对IC1相关肺炎的发生引起关注。1.5 抗体药物偶联化合物抗体药物偶联化合物(antibodydrugconjugatedcompounds,ADC)作为近几年新型制剂，相关不良事件被陆续报道。曲妥珠单抗德鲁替康(trastuzumabderuxtecan,T-DXd)单药治疗的汇总分析中，DII1D

11、发生率为15.4%,约77%的患者肺炎级别2级，最常发生在治疗的前12个月2。亟需关注的问题是不同国家地区尚未对DII1D产生统一标准，对抗癌过程中发生的I1D仍需进一步排除是否为肿瘤自身原因造成，由此需警惕对阳性病例产生的偏倚。多数临床研究会将肺部状况较差的患者排除在外，因此现实世界里真实的DII1D发生率或许更高，临床医生对抗癌药物肺部不良事件的重视也不应仅限于I1Do02分级不良反应事件评价标准(CTCAE)作为首个肿瘤治疗相关毒性的综合评价标准，其目的在于评估器官受损严重程度并指导治疗决策。目前，CTCAE5.0版本肺炎分级（表1）在多部专家共识中均作为评估DII1D严重程度的参考指标

12、2,21。中国2023年发布的抗肿瘤药物相关间质性肺病诊治专家共识2也将美国临床肿瘤协会免疫相关不良事件中肺不良反应分级（表2）作为评估DII1D严重程度的另一指标。表1CTCAE5.0版本肺炎分级口21）分级（级）描述G1无症状，无需治疗G2与年龄相当的工具性日常行为活动受限，存在呼吸道症状G3导致患者自理能力受限的重度症状,需吸就，与放射学表现的严重程度无关G4危及生命的呼吸功能衰竭,需机械通气等紧急治疗G5死亡工具性日常行为活动包括：做饭、购物、使用电话等；自理能力包括：洗澡穿脱衣服、吃饭、服药等,且不处于长期卧床状态表2美国卷床肿瘤协会免疫相关不良事件中肺不良反应分级分级（级）描述G1

13、无症状，局限于单个肺叶或25%肺实质，仅为临床或诊断所见G2有症状，累及1个以上肺叶或25%50%肺实质，影响工具性日常行为活动G3累及所有肺叶或50%肺实质；个人自理能力受限，需吸氧G4危及生命的呼吸功能障碍,需机械通气紧急治疗03危险因素分析目前，绝大多数抗肿瘤药物引发I1D的共同危险因素包括：年龄增长、既往肺部慢病史（慢性阻塞性肺疾病、支气管扩张等既往存在I1Dx胸部肿瘤、胸部放疗史及抗肿瘤药物联合22。由于抗肿瘤药物分型众多，不同种类药物有不同药代动力学及作用机制靶点，具体化某一类药物潜在的I1D危险因素将为个体化监测药物不良反应提供可能。现依据已有证据阐述不同药物类型除上述共同危险因

14、素外，药物特有因素将逐一叙述。3.1 化疗药物博来霉素所致I1D相关危险因素有博来霉素累积剂量高;400mg或40万单位年龄40岁、肾功能受损23。吉西他滨发生I1D的危险因素包括:年龄70岁、吸烟指数20包年、化疗药物联合、癌症晚期和肺癌；其中年龄80岁和肺癌是DII1D的最强预测因子。在紫杉烷类相关研究中，尽管每周低剂量给药方式较每3周高剂量给药缓解率更佳，但会导致更高的肺炎发生率8o有学者提出糖化血红蛋白5.8%是肺癌患者化疗相关I1D的危险因素24,并且需要进一步验证。抗血管生成药物贝伐单抗可减少晚期非鳞状非小细胞肺癌患者化疗相关AE-I1D25o基于此报道,未来探究抗血管生成药物在减

15、少化疗患者DII1D发生或许是可行的研究方向。3.2 TKI有研究显示，患者男性、年龄255岁、美国东部肿瘤协作组体能状态评分(ECOGPS)2分、有对侧肺转移、1年内有放射治疗史、吸烟史、存在肺部感染、合并心脏病，肺正常面积50%是此类药物发生I1D的危险因素26。药物自身特点，在应用PD-1抗体之后立即予以第三代TKI(奥西替尼)较应用第一、二代TKI观察到显著的I1D发生27。荟萃分析显示与表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(epiderma1growthfactorreceptor-tyrosinekinaseinhibitorsfEGFR-TKI)单药治疗相比,EGFR-TKI联合抗血管生成药物可显著降低亚洲人群I1D发生风险(风险比为0.46)28o由此为临床减少此类不良事件提供了可行的方案。3.3 mTOR抑制剂在应用mTOR抑制剂患者中既往接受肽受体-放射性核素和化疗更容易出现包括I1D在内的严重不良反应29。与常识不同，一项多中心、多国回顾性队列研究显示在治疗神经内分泌肿瘤时应用依维莫司发生DII1D的患者较无DII1D的患者有更长的总生存期（77个月：52个月），多因素分析显示依维莫司相关DII1D是总生存期改善的正向预测因子30。在B01ER0-2试验中亚洲人群较非亚洲人群更易在应用依维莫司时发生I1D（23.5%：14.1%）31