最新：先天性肌病的诊断与治疗.docx

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1、最新：先天性肌病的诊断与治疗摘要先天性肌病是一组由基因突变所导致的病程相对静止的肌肉病，临床表现为不同程度的肌无力和肌张力低下，以特异性肌纤维结构异常为病理特征。先天性肌病的诊断主要依据特征性临床表现和病理改变。虽然很多不同病理类型的先天性肌病已经明确了基因诊断，更多新的致病基因仍有待被发现。目前先天性肌病的治疗仍主要是针对肌无力所引起的并发症给予支持和对症治疗。先天性肌病是一组由基因突变所导致的非进行性或缓慢进展的肌肉病，以肌纤维特异性结构改变为病理特征。依据特征性肌肉病理改变，先天性肌病又分为不同类型,包括中央轴空病(Centra1coredisease,CCD)、中央核肌病(Centro

2、nuc1earmyopathy)x杆状体肌病(nema1inemyopathy)和先天IO1型比例失调(Congenita1fiber-typedisproportion,CFTD)等1。随着电镜技术、肌肉的酶组织化学染色技术及基因分析技术的应用，越来越多的先天性肌病被发现。迄今为止，已经有大约40余种先天性肌病被描述2。虽然每一种先天性肌病的患病率不高，但由于种类较多，其总体患病率并不低，在美国为1：26000,在北爱尔兰为1：28600,我国尚未有患病率的报道3。1先天性肌病的临床表现虽然依据特征性病理改变被分为不同的类型，但不同类型的先天性肌病患者却具有相同或相似的临床表现，均表现为程度

3、不等的全身性肌无力、肌张力低下,伴或不伴运动发育落后145。先天性肌病患者通常起病较早，多数在出生时或出生后早期（多数在出生后第1年内）出现症状，病程静止或缓慢进展口。重症患者出生时就伴随肌张力低下和肌肉无力，常导致患儿吸吮无力、喂养困难，有些可能需要短暂的呼吸支持。轻症患者可在儿童期逐渐出现症状5。肢体无力以近端肢体和躯干为主，往往伴随面肌、眼外肌和呼吸肌的受累。呼吸肌受累患者常存在轻重不等的呼吸障碍，轻者表现为夜间低氧，导致晨起头痛、日间疲乏、食欲下降、体质量不增或睡眠障碍等，重者可发生呼吸衰竭。面容狭长、关节挛缩、脊柱畸形、先天性额关节脱位在先天性肌病患者中也很常见4,6,7。2先天性肌

4、病的诊断程序2.1 先天性肌病的定位诊断根据患者的临床表现和体征，结合辅助检查，将病变定位于肌肉。先天性肌病患者体格检查往往存在下运动神经元体征，包括肌力和肌张力减低,肌容积缩小，深腱反射减弱或消失和病理征阴性。肌电图往往提示肌源性损害。失神经支配动作电位的存在与否、周围神经传导速度测定等检测还有助于除外脊髓前角细胞和周围神经病变。2.2 排除其他原因导致的肌肉无力在先天性肌病患者，血清肌酸激酶(Creatinekinase,CK)往往正常或轻度升高，一般不超过正常值高限的5倍。显著的CK升高需要警惕其他肌肉疾病，如进行性肌营养不良、肌炎的可能性。如果患者同时存在肌肉易疲劳、运动耐力下降或病情

5、波动(感染、疲劳、运动时加重，休息时减轻)或血清乳酸、丙酮酸水平显著升高等，需要查血氨基酸、有机酸和肉碱谱分析、尿有机酸筛查等除外代谢性肌肉病。如果患者存在多发畸形、智力低下等，还需要查染色体以除外Prader-Wi11i综合征等染色体病。2.3 明确先天性肌病的具体类型肌肉活检对于先天性肌病的诊断具有确诊价值，不同类型的先天性肌病就是依据其特征性病理改变而命名的。如CCD患者的活检肌纤维必须呈轴空样外观，即肌纤维中央部位在氧化酶免疫组织化学染色时不着色网；而杆状体肌病患者的活检肌纤维内必须存在光镜和/或电镜下可以辨别的杆状体结构等9。除此之外,肌肉活检病理还有助于进一步排除肌营养不良、代谢性

6、肌肉病等其他导致肌肉无力的原因。2.4 先天性肌病的基因诊断精准的基因诊断对先天性肌病患者的治疗选择、预后评估及家系的遗传咨询均非常重要，是诊断的最终目标。目前，1/22/3的先天性肌病患者能获得明确的基因诊断，因检测条件和目标人群的不同，基因诊断明确的先天性肌病患者所占的比例在不同研究机构的报告中略有不同3,4,6,7,10,11。综合分析患者的临床资料，包括受累肌肉的分布类型、肌肉活检病理诊断和肌肉磁共振成像(MR1)等，有助于基因分析策略的制定。首先，不同病理类型的肌肉病最常见的致病基因不同，如杆状体肌病最常见的致病基因分别为NEB(50%)和ACTAI(占20%)9,而CCD最常见的致

7、病基因为RYR1(占90%网)。其次同一病理类型的先天性肌病，不同致病基因患者的临床症状轻重往往有差异,如CFTD患者中，ACTA1基因突变患者临床常表现为严重肌无力，甚至婴幼儿期死亡，而TPM3基因突变患者的肌无力多较轻微12。肌肉MR1可以显示肌纤维的水肿、脂肪结缔组织的替代以及不同受累肌群的分布，对指导肌肉活检取材及基因检查均具有重要价值13。如在管聚集肌病患者，小腿后部肌群较前部肌群更容易受累14;而RYR1基因突变可以导致选择性的腿部肌肉受累，大腿前部肌肉较后部更容易受累15。因此，根据临床肌无力的程度、不同的肌肉病理诊断和受累肌群的MR1分布,可优先选择相应的基因进行检测。3先天性

8、肌病诊断中所面I缶的挑战虽然有多种辅助检查方法应用于临床，即使是对于一个临床经验丰富的儿童神经内科医师，某些先天性肌病的确诊仍然有一定的困难。先天性肌病诊断中所面临的挑战如下。3.1 先天性肌病临床表现的非特异性很多疾病均可以肢体无力、运动发育落后为主要表现，包括脊髓性肌萎缩症、先天性肌营养不良、代谢性肌肉病等16,甚至某些中枢神经系统病变所导致的疾病，如围生期脑损伤、染色体病等口/2。在临床实践中，需要详细的病史询问、细致的体格检查，结合血清CK测定、肌电图检测等辅助检查，才能做出准确的定位和定性诊断1。不仅如此，不同病理类型之间先天性肌病患者的临床表现更是非常相似或相同，临床难以区分口7。

9、3.2 肌肉活检病理检测的局限性虽然肌肉活检病理检查在先天性肌病的诊断中具有重要价值，在与先天性肌营养不良、代谢性肌肉病等其他肌肉病的鉴别诊断中发挥重要作用17o但是，由于活检取材的局限性，所观察到的病理改变仅为局灶性改变，而肌束与肌束之间的差异不可避免，有可能一次肌肉活检并未观察到典型的病理改变，而轻微或非特异性的病理改变并不能辅助明确诊断。此外，在先天性肌病患者中，肌肉结构性的改变有时还可以随时间推移而有所改变,使得先天性肌病患者病理诊断的特异性进一步降低口8o如一些先天性肌病患者首次肌肉活检病理缺乏除肌纤维直径差异以外的特异性病理改变，被诊断为CFTD,但在后续的重复肌肉活检病理标本中发

10、现了其他特异性病理改变，使得初始的CFTD的诊断最终被杆状体肌病、中央核肌病等更具特异性的诊断名称取代19。因此，有时需要重复的肌肉活检才能明确患者的病理诊断。3.3 基因检测与报告解读的挑战性目前，还有相当一部分先天性肌病患者未能明确基因诊断，新的致病基因仍在逐渐被发现的过程中。二代基因测序检测技术为临床发现新的致病基因提供了巨大帮助20。但面对一个基因变异，如何与临床、病理相联系，明确该基因变异的致病性仍是临床医师所面临的巨大挑战1o先天性肌病的临床、病理与基因型之间的关系复杂。几乎所有病理类型的先天性肌病都被认为与多个基因突变相关，如TPM3、ACTA1、TPM2、SEPN1、RYR1均

11、被认为与CFTD相关21,22,23,24,25。而相同的基因突变也可以导致不同的病理改变，如RYR1是CCD的主要致病基因8,但也有报道与中央核肌病、CFTDs杆状体肌病等发病相关23,26,27。关于相同或不同的基因突变如何导致了先天性肌病特异性病理改变的发生机制目前尚不明确。考虑到不同类型先天性肌病之间临床症状和基因表型重叠存在的情况,有学者认为可能不同类型先天性肌病存在共同的发病机制28。也有学者认为，导致先天性肌病发生的关键病生理功能障碍包括以下几个方面：肌浆网及细胞内膜性结构的重建及兴奋收缩偶联；线粒体的分布与结构；肌原纤维的收缩能力；萎缩与自噬机制29。4先天性肌病的治疗目前所有

12、病理类型的先天性肌病均无根治方法，无特异性的药物可以改善患者的肌肉力量和疾病的自然进程，主要是针对肌肉无力所引起的并发症给予支持和对症治疗5,7:（1）矫形治疗，对于轻度肌无力仍能保持独立行走能力的患者，主要是物理治疗，包括拉伸运动、佩戴矫形器，甚至轮椅支持。重度肌无力导致关节挛缩及脊柱侧弯的患者，有些可以通过外科手术矫正。（2）喂养和营养问题，重度肌无力患者往往伴随吞咽障碍和喂养困难，可予吞咽训练或鼻饲、甚至胃造瘦术以保证充足的营养支持。（3）呼吸支持，中重度肌无力的患者需要定期进行睡眠呼吸监测和呼吸功能监测。对于存在轻度呼吸功能障碍者给予呼吸训练、肺部物理治疗；对于重度呼吸功能障碍者，必要

13、时可给予机械通气支持。（4）其他脏器功能支持治疗。根据致病基因的不同，患者容易累及的其他脏器有所不同。对于基因诊断明确的患者，可以依据文献推测患者的疾病进展，制定更个体化的护理计划。如对于疾病早期就容易出现呼吸肌受累的TPM3基因突变相关的CFTD患者22,可以更密切地监测呼吸功能；对容易伴心肌受累的MYH7或TPM2基因突变所致的患者12,21,30,需要常规监测超声心动图和心电图；由于RYR1基因突变患者发生恶性高热的风险增加，在进行全身麻醉时需要格外警惕口2,21,23,30。5展望虽然目前尚有大约1/3的先天性肌病患者未能明确基因诊断4,7,但基因检测技术的进步，尤其是全基因组测序的开展为先天性肌病的精准基因诊断带来了希望20。明确的基因诊断将为患者家庭的遗传咨询提供帮助。对于基因诊断明确的患者家庭，可以通过产前诊断，避免下一胎患相同疾病的风险。虽然目前尚无根治方法，但动物实验研究表明，基因替代治疗将是单基因遗传的先天性肌病最有希望的治疗措施31o