最新：ASCO采纳的美国病理学家协会指南：免疫检查点抑制剂治疗的错配修复和微卫星不稳定性检测.docx

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1、最新：ASCO采纳的美国病理学家协会指南：免疫检查点抑制剂治疗的错配修复和微卫星不稳定性检测摘要美国病理学家协会（CAP）于2023年发布了用于免疫检查点抑制剂治疗的错配修复（MMR）和微卫星不稳定性（MSI）检测指南。该指南旨在解决多种癌症类型中MMR/MSI检测的相关问题,并就合适的检测方式的选择提供了建议，ASCO对其进行审核并采纳。该CAP指南中，IHC检测MMR（MMR-IHC）和（或）聚合酶链反应检测MSI（MSI-PCRXNGS检测MSI均是结直肠癌推荐的检测方法；胃食管癌和小肠癌推荐MMR-IHC和（或）MSI-PCR;子宫内膜癌推荐MMR-IHC;上述癌种以外的其他类型癌症最

2、佳检测方法尚未明确。肿瘤突变负荷不能作为检测错配修复缺陷（dMMR）的替代指标。若检测到符合1ynch综合征的dMMR则应告知主管医师。刖音美国病理学家协会（TheCo11egeofAmericanPatho1ogists,CAP）与分子病理学协会和抗击结直肠癌（co1orecta1cancer,CRC）组织合作，于2023年发布了用于免疫检查点抑制剂（immunecheckpointinhibitor,ICI）治疗的错配修复（mismatchrepairzMMR）和微卫星不稳定性(microsate11iteinstabi1ity,MS1)检测指南。该指南旨在解决多种癌症类型中MMR/MSI

3、检测的相关问题,并就如何选择合适的检测方式免疫组织化学法(immunohistochemistry,IHC)、聚合酶链式反应(po1ymerasechainreactionzPCR)或二代测序技术(next-generationsequencing,NGS)提供了建议。该CAP指南满足了临床实践中未被满足的需求，并对现有ASCO相关指南进行了补充,因此是ASCO采纳的首选指南。01要点1.1 IQ治疗中的MMR和MSI检测ASCO采纳的CAP指南。1.2 指南解决的主要问题寻找最能有效识别DNA错配修复缺陷(deficientmismatchrepair,dMMR)的检测方式。1.3 目标人群

4、进行dMMR检测以确定是否接受ICI治疗的癌症患者。1.4 指南受众进行和使用dMMR检测的临床医生。1.5 指南形成的方法本指南召集了ASCO专家小组以评估是否采纳基于医学文献系统综述的推荐意见。ASCo专家小组通过临床指南研究与评价系统H评估制定CAP指南的方法学。ASCO专家小组仔细审查了CAP指南的内容,以明确ASCO采纳的适宜性。1.6 指南推荐意见这些推荐和良好实践说明转载自CAP指南。本指南中使用的推荐强度的定义在原文附录表A2中进行了详细阐述。请参阅原文讨论部分，了解ASCO专家小组的其他意见。推荐意见1:对于考虑接受ICI治疗的CRC患者，病理学家应使用IHC检测MMR（MM

5、R-IHC）和（或）PCR检测MS1来评估DNAdMMR。虽然MMR-IHC或PCR检测MSI是首选，但病理学家也可使用经过充分验证的NGS检测MSIo注：NGS检测的MSI方法须用MMR-IHC或PCR检测的MSI进行验证，并且必须显示出等效性时方可选择。（强烈推荐）推荐意见2:对于考虑接受ICI治疗的胃食管癌和小肠癌患者，病理学家应使用MMR-IHC和（或）PCR而非NGS检测MSI来评估dMMRo注：本推荐意见不适用于食管鳞状细胞癌患者。（强烈推荐）推荐意见3:对于考虑接受ICI治疗的子宫内膜癌（endometria1cancer,EC）患者，病理学家应使用MMR-IHC而非PCR或NG

6、S检测MSI来评估DNAdMMR。（强烈推荐）推荐意见4对于考虑接受IC1治疗的上述癌种以外的其他类型癌症患者，病理学家应该评估dMMRz尽管最佳检测方法尚未明确。注：检测方法须针对待测特定癌症类型进行充分验证,并仔细评估MMR-IHC以及通过PCR或NGS检测MSI评估DNAdMMR的性能特点。（有条件推荐）推荐意见5:对于所有因dMMR而考虑接受ICI治疗的癌症患者，病理学家不应使用肿瘤突变负荷（tumormutationburden,TMB）作为检测dMMR的替代指标。若肿瘤确定为TMB高（TMB-highzTMB-H）,病理学家可以通过IHC和（或）PCR检测MSI来明确TMB-H是否

7、由于dMMR导致。（强烈推荐）推荐意见6:对于考虑接受IQ治疗的癌症患者，若在肿瘤中发现符合1ynch综合征的dMMR病理学家应将该结果告知主管医师。（强烈推荐）1.7 良好实践说明结果不一致：若出现结果不一致的情况，病理学家应将IHC检测出的dMMR.PCR或NGS检测出的MSI判读为阳性结果，以使适合的患者接受ICI治疗。不一致的结果应进行审核，以确保结果不一致并非由于判读错误所致。结果不确定：任何检测方法出现结果不确定，病理学家应选择替代方法或使用不同的肿瘤组织标本重复检测。实验室应对不确定结果进行严格的同行评审,可以采纳更有经验的病理学家的意见。亚克隆缺失：若MMR-IHC检测出现克隆

8、缺失，而患者正考虑参与ICI的临床试验，病理学家应专门对MMR蛋白表达缺失的肿瘤区域通过PCR检测MS1状态。ASCO认为，肿瘤临床试验对于医疗决策和优化癌症治疗至关重要,所有患者都应有机会参与。02、临床问题和目标人群该CAP指南解答了以下关键问题(keyquestionzKQ):KQ1a.对于考虑接受ICI治疗的患者，通过IHC检测MMR蛋白缺失、PCR或NGS检测MSI状态，是否能准确评估dMMR?KQ1b.通过NGS检测TMB作为PCR或NGS检测MSI的替代方法,是否具有足够的性能特征？KQ1c.对于考虑接受ICI治疗的患者，何种dMMR检测方法能最有效地预测患者的预后改善？KQ2.

9、MMR-IHC与PCR或NGS检测MSI相比较，何种检测方法的性能特征在特定癌症类型中更优？KQ3.对于预测1yneh相关胚系突变,MMR-IHCxPCR或NGS分析MSI的诊断检测特征是什么？03、CAP指南制定方法学小结本指南中，OVidMED11NE和日SeVierEmbaS的文献检索时间跨度为2008年1月1日至2023年3月30日。检索确定了103篇文献纳入指南的文献定性综合分析。确定的研究均为队列研究，大多为回顾性研究,但也有少数前瞻性研究。本指南评估了3种检测方法IHC检测MMR,PCR检测MSI7NGS检测MSIo关注的主要结果是诊断检测特征和检测方法的一致性（如IHC检测MM

10、R和PCR检测MSI之间的一致性04、讨论NGS检测可以获得更全面的潜在重要信息，如MS1人表皮生长因子受体2(humanepiderma1growthfactorreceptor2,HER2)的扩增(特别是胃肠道肿瘤由非MS1机制引起的TMB-H、融合基因的检测以及在一些实验室中进行的配对的胚系-体细胞分析在决策过程中应考虑这些潜在用途。当可用组织的数量限制了进行多项检测时，IHC和NGS在联合使用时可能最有效，特别是其中一种检测产生模棱两可的结果时，不应该用一种检测方法来排除另一种。重要的是，对两种方法检测都有合理需求时，上述检测不应被认为是重复检测或非必要检测。MMR可矫正DNA复制过程

11、中产生的碱基错配,在维持DNA复制保真度和基因组稳定性方面具有重要作用1。微卫星是基因组中16个核甘酸组成的串联重复DNA序列，在复制过程中容易出现滑动而发生碱基插入、缺失2。dMMR时，微卫星序列的复制错误得不到及时纠正并不断累积，使得微卫星序列长度或碱基组成发生改变,称为MSI2-30MSI可分为3类:微卫星高度不稳定性(microsate11iteinstabi1ity-highxMSI-H微卫星低度不稳定性(microsate11iteinstabi1ity-1owzMSI-1)和微卫星稳定(microsate11itestabi1ity,MSS)4oMSI-H可发生于CRC.胃癌、小

12、肠癌、肝癌、胆道癌和EC等多种实体瘤。临床对MMR/MSI的检测可辅助肿瘤的诊断、预后判断和治疗决策。1ynch综合征是典型的MSI-H肿瘤，患者MMR基因胚系突变导致dMMR,罹患CRC和EC等恶性肿瘤的风险极大。对于具有上述肿瘤家族史，或者具有早发肿瘤的患者，有必要对肿瘤组织进行MMR蛋白检测以筛查1ynch综合征，通过对1ynch综合征患者家系进行科学筛查管理可显著降低家族内肿瘤的发病率和死亡率6。MS1还可反映特定肿瘤患者的预后，并指导后续治疗。NCCN指南和CSCO结直肠癌诊疗指南推荐所有期CRC均进行MS1/MMR检测，对于MSI-H患者不推荐氟尿哪咤类药物辅助化疗7-8oMSI状

13、态也可以反映转移性CRC患者对靶向药物的治疗反应，与西妥昔单抗相比,MSI-H患者接受贝伐珠单抗治疗死亡风险降低87%9。MSI-H肿瘤突变发生率高，具有广泛的免疫原性，因而对于ICIs反应良好，可作为免疫治疗的疗效预测标志物口0。目前临床上主要采用IHC和PCR检测MMRMSIoNGS是近年来出现的新的检测方法。由于过往临床试验所使用的方法不明确，导致FDA批准帕博利珠单抗治疗MSI-H/dMMR实体瘤适应证时未同时批准MSI-H或dMMR的伴随诊断检测方法。因此CAP召集专家组对大量文献进行系统回顾，评估MSI和MMR的不同检测方法,旨在回答何种方法可以更好地识别dMMRT1oASCO对该

14、指南进行了审查，并对指南的科学性给予认可12。指南推荐对于考虑接受ICIs治疗的CRC患者，首选MMR-IHC或MSI-PCR检测dMMR,也可使用经过验证的基于NGS的MSI检测。MMR-IHC和MSI-PCR检测准确性高，同时具有较高的获益风险比。IHC在大多数实验室很容易开展，价格相对便宜，且不需要大量的肿瘤组织,即可检测出何种MMR蛋白缺陷。PCR在技术上稍具挑战性，需要匹配非肿瘤组织，成本略高,且不能识别可能导致MMR缺陷的特定基因。尽管研究数量有限，在CRC患者中MSI-NGS检测的准确性被认为与MMR-IHC和MSI-PCR相当,但基于NGS的MSI检测需要更多的组织，样本DNA

15、通常要求500ng1g,而活检标本因样本量有限，可能无法满足NGS的需求,并且NGS可能无法准确识别出dMMRMSI-1肿瘤。此外JHC和PCR检测通常可在1天内完成，而NGS需要专业的实验室和技术人员，很多实验室需将样本送往第三方进行检测，所需时间更长。NGS也有其优势，与传统的毛细管电泳法PCR相比，NGS可同时检测其他基因突变（潜在治疗靶点）；不需要匹配非肿瘤组织；可减少观察者/实验室间差异11。两项研究分别比较了MSI-NGS与MMR-IHC检测上消化道肿瘤及小肠癌dMMR,均显示出很高的一致性13-14。指南推荐胃食管和小肠癌患者考虑行ICIs治疗时使用MMR-IHC和（或）MSI-

16、PCR优于NGS检测，主要是基于卫生经济学考量。同时患有EC和CRC的患者可能表现出不同水平的MS1MSH6突变常导致肿瘤出现MSI-1或MSS,且EC比CRC更常见15IHC可准确检测出MSH6蛋白表达的缺失，而PCR和NGS在检测MSI-1肿瘤时可能不太敏感。研究显示部分MSH6突变型EC经PCR检测未发现MSI-H,这可能与MSH6和MSH3蛋白功能存在部分冗余性有关，当MSH6蛋白发生突变时，MSH2/MSH3异源二聚体仍起作用，使DNA错配得到部分纠正16。因此在EC中，与IHC相比,PCR和NGS检测dMMR准确性稍差，对于考虑接受ICIs治疗的EC患者，病理医生应使用MMR-IHC进行dMMR缺陷检测。由于缺乏消化道肿瘤/EC之外的证据，指南未对其他瘤种的最佳dMMR检测方法进行推荐。然而检测识