医药结晶工艺方法开发.docx
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1、医药结晶工艺方法开发目录1 .序言12 .结晶工艺对药物晶型的影响13 .结晶工艺开发流程24 .结晶方式比较35 .结晶工艺优化46 .结晶产品的表征4我国是医药生产大国,从化学药品产量来看,在医药制造市场规模不断扩大的大背景下,2018年1-12月全国化学品原药产量为282.3万吨,2023年化学药市场的销售额也将会占整个医药市场的49%。在制药工业中,超过大半的药物以晶体形式存在,85%以上的生产过程中都含有结晶操作。在原料药(AP1)的生产过程中,结晶是固体原料药最后的必经步骤,结晶过程使原料药具有特定的纯度、粒度及晶型,因此药物开发过程中的结晶工艺方法是一道很重要的工序。2018年全
2、国化学药品原药产量及增长情况2 图12018年全国化学药品原药产量及增长情况(数据来源中商产业研究院数据库)3 .结晶工艺对药物晶型的影响结晶是指物质以晶体状态从蒸汽、溶液或熔融物中析出的过程。药物在结晶时,如果采用不同的溶剂和工艺,则药物分子在晶胞的排列数目、位置及点阵形式不一样,形成不同的晶体结构。晶型的不同晶格导致了它们在溶解度、熔点、稳定性等物理化学性质上的表现都不相同。对于结晶产品,一般从纯度、晶型、晶习、粒度分布、溶解速度等几个指标来判断结晶质量。通过结晶技术来实现对药物晶体形态的控制,以达到提高药效和生物活性的目的。固态性质对药物的影峭结晶度(不定量或半结形态的存在)多晶型,溶剂
3、化(水化).tt.3格缺陷Ii粒尺寸分布IS粒影态Ii触盘面结构有机和无机杂质.残余溶剂和分解产物手性分离位阳(激生物限制)度度和延及性*界点.东裂压力.压痕耍度.应力松弛.屈JR压力,YoaIIK模薜电荷分布物理化学6定性吸水性.溶解度曲线和溶解速率加工性能:博密度,凝索作用,流动/液流性,致密度Ii粒渗透性(如:颗粒吸附性)生物可用性(药物吸收性)药刑的机定位和均匀性毒性物理化学和异构稔定住研磨和压片慢能集瞿和流动怏能图2结晶过程的固态性质与药物特性的关系。图源:韩金玉,颜迎春,常贺英,eta1.新型药物结晶技术团.化工进展,2002,21(12):945-948.4 .结晶工艺开发流程第
4、一步:确定产品目标品质第二步:科学分析结晶体系第三步:设计工艺框架第四步:确定安全操作范围第五步:在安全操作范围内工艺细节下图是结晶工艺流程示意图图3结晶工艺流程示意图一般通过浓度/悬浮密度、过饱和度、体系混合效果、晶种、二次过程控制、终点条件等方面进行工艺设计。5 .结晶方式比较表1结晶方式比较三种结型方式比较1.结晶方式适用范围操作关健辘放大风险冷却结晶溶解度随温度变化明显;在低温下(-0)溶解度足够低;溶质在冷却范围内稳定冷却速率;程序控温;品种适量;搅拌效果.溶解度随温度变化大,易得大晶体.小溶析结晶良溶剂和抗溶剂均为ICHH类或出类;溶剂消耗量适当;不形成溶剂化物.晶种放置量、方式、
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