促血小板生成药物临床应用管理中国专家共识2023.docx
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1、促血小板生成药物临床应用管理中国专家共识2023近日,促血小板生成药物临床应用管理中国专家共识(2023年版)在中华血液学杂志44卷07期出版。本共识由中华医学会血液学分会血栓与止血学组召集国内相关领域专家讨论制定,旨在规范、指导促血小板生成药物在国内的临床应用。该共识共分为8个部分,分别对此类药物种类及药理学特点、临床应用、不良反应的管理、剂量调整、疗效丢失的管理、TPO-RA相互转换、妊娠及哺乳患者用药及ITP患者停药探索做了详细的阐述,对临床医师深入了解此类药物的分子特征和机制特点,正确掌握用药指征,选择合适的剂量和疗程,规避不良事件,具有非常重要临床指导价值。促血小板生成药物包括重组人
2、血小板生成素(rhTP0)和血小板生成素受体激动剂(TPO-RA),其通过特异性结合血小板生成素(TPO)受体,调节巨核细胞增殖、分化与成熟,促进血小板生成。近年来,促血小板生成药物广泛用于治疗多种原因引起的血小板减少,可有效降低患者的出血风险、减少血小板输注、避免血液制品输注的不良反应。目前,全球已有5种促血小板生成药物获批进入临床应用,包括rhTP0、罗普司亭、艾曲泊帕、海曲泊帕、阿伐曲泊帕及芦曲泊帕。深入了解此类药物的分子特征和机制特点,正确掌握用药指征,选择合适的剂量和疗程,规避不良事件,对临床医师十分重要。一、药物种类及药理学特点(一)rhTP0FhTPO是利用基因重组技术由中国仓鼠
3、卵巢细胞表达、经提纯制成的全长糖基化TPO,与天然TPO同源性达99%,分子量约为90kDorhTPO与TPO受体的胞外段结合后,引起TPO受体的构象改变,主要通过激活JAK/STAT、RAS/MAPK、PI3KAKT三条下游信号通路,刺激多能造血干细胞、巨核祖细胞、多倍体巨核细胞的发育及成熟,促进血小板生成。rhTPO以300Ukg皮下注射时,人体内消除半衰期为(40.29.4)h,故可每日或隔日给药1次。小鼠实验显示rhTPO主要以代谢物的形式经尿排泄,少量经粪排泄。中国食品药品监督管理局(CFDA)分别于2005年及2014年批准该药用于治疗实体瘤化疗相关血小板减少及原发免疫性血小板减少
4、症(ITP)。(二)口服小分子非肽类TPO-RA口服TPO-RA与人TPo受体的跨膜结构域相互作用,启动信号级联反应,诱导髓系祖细胞和巨核细胞的增殖和分化。TPO-RA不与内源性TPO分子竞争结合位点,与内源性TPO具有累加效应。口服TPO-RA具有种属特异性,只与人和黑猩猩的TPo受体跨膜区结合。与rhTPO及罗普司亭不同,口服TPO-RA对JAK、STAT磷酸化的激活较弱,对AKT通路没有刺激作用。目前在我国获批上市的口服TPO-RA包括偶氮苯衍生物艾曲泊帕、海曲泊帕和嘎嘎衍生物阿伐曲泊帕。艾曲泊帕是全球第一个获批上市的口服TPO-RA,被美国食品和药物管理局(FDA)及欧洲药品管理局(E
5、MA)批准治疗慢性ITP,丙型病毒性肝炎合并血小板减少、初诊及难治重型再生障碍性贫血(SAA)。在我国获批的适应证为26岁慢性ITP及既往经过免疫抑制治疗(IST)缓解不充分的成人SAA患者。海曲泊帕是我国第一个自主研发的口服TPO-RA,其对艾曲泊帕的分子结构进行了修饰。于2023年6月获CFDA批准用于对糖皮质激素及免疫球蛋白等治疗反应不佳的慢性ITP、对IST反应不佳的成人SAA患者。艾曲泊帕和海曲泊帕分子结构中均含有金属离子螯合基团,与抗酸药或含多价阳离子的其他产品(如奶制品和矿物质补充剂)合用时会显著降低药物暴露量。因此需空腹给药,给药前后与食物或其他药品至少间隔2h以上。因其可增加
6、体内储存铁的排出,对铁代谢正常的患者可引起铁缺乏(多见于儿童);而对铁过载的患者具有一定的祛铁作用。有关艾曲泊帕的药代动力学研究显示,东亚裔、女性、老年(N65岁)及肝功能损害患者的药物暴露量较高,肾功能损伤患者暴露量较低。阿伐曲泊帕是新一代的口服TPO-RA,其分子结构中不含金属离子螯合基团,不受饮食限制,可与餐同服。年龄(1886岁)、体重(39135kg)、性别、种族、肝功能损害及轻中度肾功能损害均不会对药代动力学产生有临床意义的影响。目前在我国获批用于择期行诊断性操作或手术的成人慢性肝病相关血小板减少症(C1DT)患者,在欧美国家还获批用于既往治疗反应不佳的成人慢性ITP患者。体外研究
7、显示,海曲泊帕及阿伐曲泊帕促进巨核细胞增殖分化的能力均强于艾曲泊帕,人胎肝CD34+细胞移植小鼠试验证实阿伐曲泊帕升高血小板计数的幅度高于艾曲泊帕。但三者临床疗效的差异还需要头对头随机对照临床研究予以证实。(三)小分子拟肽类TPO-RA罗普司亭是利用重组DNA技术制成的Fc肽融合蛋白,含有两个相同的亚单位,每个亚单位分别由一个IgG1FC结构区和含有14个氨基酸的短肽(TPO模拟肽)构成,TPo模拟肽与TPO受体具有高亲和力并可使其激活。药物分子量59kD,半衰期120140h,可每周1次皮下注射。罗普司亭是全球首个上市的TPO拟肽类药物,已在美国、欧盟、日本等多个国家地区获准上市,用于治疗脾
8、切除及非脾切除的成人ITP.急性放射综合征、1ST疗效不佳的SAAoCFDA于2023年批准罗普司亭及国内首仿药品用于治疗成人慢性ITPo二、临床应用(一)ITP促血小板生成药物治疗ITP2周起效,有效率达60%以上且疗效不受是否切脾影响。全球多中心随机对照临床研究显示,艾曲泊帕、罗普司亭可有效提高血小板计数、改善ITP患者的生活质量。此类药物停用后多不能维持疗效,需进行个体化维持治疗。1 .rhTPO:300U/kg每日1次,皮下注射,有效者行个体化维持。治疗14d仍未起效的患者,应停药。rhTPO可单药或联合静脉注射免疫球蛋白(IVIg)、静脉甲泼尼龙用于重症ITP患者的紧急治疗。2 .艾
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