2023高通量测序技术在肿瘤精准诊疗中的临床应用.docx
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1、2023高通量测序技术在肿瘤精准诊疗中的临床应用摘要高通量测序技术与传统的基因检测技术相比,实现了多样本、多位点、多变异类型的大规模平行检测,在提供临床诊疗信息的同时还能挖掘大量具有研究价值的信息,其在临床的应用范围日益广泛。另一方面,基于基础研究的不断深入,医药产业的转化产出也逐渐加大,靶向治疗、免疫治疗等新型方式将肿瘤带入个体化精准诊疗时代,从病种管理逐渐发展到基因管理,以患者基因组大数据为核心,实现疾病的分类、诊断、治疗与预后方案的制定,因此基因检测在整个肿瘤的管理过程中占据了不可替代的重要作用。目前,高通量测序在肿瘤临床应用中涉及了靶向治疗、辅助诊断、评估预后、复发或耐药监测等诸多方面
2、,本文对以上各方面的临床实践现状和进展进行详细介绍。近年来,肿瘤精准诊疗的概念不断微观化,同时伴随着生物信息学与测序技术的交叉融合,基因检测越来越广泛地应用于临床各个领域。高通量测序技术,即二代测序(nextgenerationsequencing,NGS)一次检测即可实现对大量DNA片段进行测序,极大地推动了精准诊疗概念在肿瘤全程管理中的建立11肿瘤的治疗方式经历了变化的轨迹:从手术治疗到放疗、化疗,再到靶向治疗、免疫治疗等新方法,肿瘤的发生发展机制复杂,但其本质是基于驱动基因变异导致的疾病,基因检测可获取相应变异信息。因此,随着基因组学的不断深入发展,NGS技术在肿瘤临床应用中扮演的角色也
3、越来越重要。一、NGS相比传统分子技术的优势当NGS技术还未应用于临床肿瘤伴随诊断时,已有多个基于免疫组化技术、荧光定量聚合酶链反应(po1ymerasechainreaction,PCR)技术和荧光免疫杂交技术等传统分子检测技术的产品作为靶向治疗药物的伴随诊断试剂盒在国内外获得批准。这些传统分子检测技术存在明显局限性:(1)检测通量低,单次检测只能测出有限的基因变异数目和类型;(2)无法检出未知的变异,可能会发生罕见变异的漏检,导致假阴性结果2;(3)无法区分具体变异位点,如表皮生长因子受体(epiderma1growthfactorreceptorzEGFR)基因19号外显子的缺失变异有多
4、种核甘酸变异形式,PCR方法无法区分具位点3;(4)近年来肿瘤突变负荷(tumormutationburden,TMB微卫星不稳定(microsate11iteinstabi1ity,MSI)与免疫治疗效果的相关性研究,同源重组修复缺陷(homo1ogousrecombinationdeficiency,HRD)与聚腺甘二磷酸核糖聚合酶(po1yADP-ribosepo1ymerase,PARP)抑制剂治疗效果的研究越来越多,传统分子检测无法为这两种治疗方法提供有效的标志物信息4o与传统检测技术相比,NGS技术具有较多优势:(1)可同时检出多个变异信息,提供更全面的信息,包括肿瘤相关基因分型与
5、预后评估、多个靶向治疗药物靶点信息、免疫治疗方案选择、预后评估等4;(2)实现患者病情发展的实时监测5;(3)单基因单变异位点平均成本较低6o然而,技术之间的优劣对比没有绝对界限,能够满足临床需要的选择才是最优的技术。NGS技术也有其自身的局限性,其对PCR的信号放大作用依赖度高,尤其在液体活检领域,低丰度变异的判别仍是考验;NGS技术目前测序读长较短,在高Ge区域、同源序列区域、重复序列区域的捕获效率、覆盖程度可能出现不均一的情况7ONGS检测的时间和经济成本较高、操作复杂、对实验室的硬件设施要求较高,且NGS检测结果信息量大,需要有相应专业背景的人员进行数据解读。传统PCR检测技术检测通量
6、较小,时间和经济成本较低、操作简便、易在医院落地。因此,传统PCR检测技术与NGS技术在临床的应用仍会是互补的存在状态。二、NGS在肿瘤辅助诊断中的应用肿瘤的发生发展是基因变异与环境共同影响的长期过程,其中约有5%10%的肿瘤属于遗传曲中瘤综合征,由T或多个基因变异导致,变异多为常染色体显性遗传,如遗传性乳腺癌、甲状腺髓样癌等80如何对高危人群筛查,进行有效的防治和干预,是遗传性肿瘤领域的重点。NGS可作为遗传性综合征相关基因变异筛查的有效手段,通过定制靶向基因包检测相关基因,在一定程度上为高危人群提供关键的信息、作出风险评估。美国国立癌症综合网络(Nationa1ComprehensiveC
7、ancerNetworkzNCCN美国临床肿瘤学会(AmericanSocietyofC1inica1Onco1ogy,ASCO)均提至J,推荐符合临床指征的高危人群进行相关的基因检测9,10o如林奇综合征(1ynchsyndrome,1S)相关的高危人群建议对错配修复(mismatchrepair,MMR)相关基因如Mut1同源物1基因(mut1proteinhomo1og1,M1H1XMUtS同源物2基因(mutShomo1og2,MSH2MutS同源物6基因(mutShomo1og6,MSH6PMS1同源物2基因(PMS1homo1og2,PMS2)等进行检测11,12,13,14;遗传
8、性乳腺癌-卵巢癌综合征(hereditarybreast-ovariancancer,HBOC)相关的高危人群建议对乳腺癌易感基因1/2(breastcancersusceptibi1itygene1/2,BRCA12)、BRCA1相关环域蛋白1基因(BRCA1associatedRINGdomain1,BARD1BRCA2定位协作基因(partnerand1oca1izerofBRCA2,PA1B2磷酸酯酶与张力蛋白同源物基因(phosphataseandtensinhomo1og,PTEN细胞周期检测点激酶2基因(checkpointkinase2,CHEK2)等基因进行检测120然而值得
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