2023脓毒性休克期间间质的作用.docx

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1、2023脓毒性休克期间间质的作用背景间质在维持体液平衡方面起着至关重要的作用，虽然传统上并不包括在循环的概念理解中。体液平衡调节是脓毒性休克的一个重要方面，体液平衡与预后之间存在众所周知的联系。跨毛细血管血流的调节是了解脓毒症期间体液平衡的首要关键。正文脓毒症期间毛细血管通透性增加，这被认为是解释炎症期间毛细血管滤过增加的必要和充分条件。然而，在内皮壁的另一侧，间质可能在驱动毛细血管渗漏方面发挥着更大的作用。事实上，间质细胞外基质形成了复杂的凝胶状结构，嵌入胶原骨架中，能够通过降低静水压直接吸引血管内液体。因此，间质并不像人们长期以来认为的那样只是一个被动的储存库，而很可能是脓毒症期间调节体液

2、平衡的主要决定因素。但迄今为止，间质在脓毒症和脓毒性休克期间的作用在很大程度上仍被忽视。对间质的全面认识可能会启发我们对脓毒性休克病理生理学的理解。总体而言，我们发现了脓毒性休克病理生理学与间质之间的五个潜在交叉点：1,水肿形成增加，与器官功能和代谢物扩散相互影响；2.间质压力调节，增加跨毛细血管流量；3.细胞外基质改变；4.间质分泌炎症介质；5,淋巴外流减少。背景间质可定义为存在于任何特定组织细胞之间的间隙，通常是虚拟空间，但其本身也是一种结构组织。活体显微镜技术的进步使得人们能够描述由厚厚的胶原蛋白束划定的充满液体的多边形大解剖空间（图1）,尤其是在皮下和消化道黏膜下层。间质约占体重的20

3、%,通常被称为液体室，与毛细血管壁分隔的血管室相对应。传统上，间质并不包括在循环的概念理解中。然而，在心血管系统和淋巴系统之间，间质是连续体液循环的重要环节，它维持着全身的平衡（输送代谢基质、废物和免疫介质）。体液在血液和间质之间的持续转移受所谓的Star1ing力控制。在脓毒症和脓毒性休克期间，Star1ing力的急剧变化会导致毛细血管严重渗漏，造成低血容量，这是脓毒性休克早期阶段的特征。脓毒性休克后期常见的弥漫性水肿的发生也与毛细血管渗漏直接相关，尽管这种关系被水肿的临床识别延迟所掩盖。脓毒症引起的水肿会因液体治疗而加重，通常被称为液体超负荷。近年来，它已被确认为脓毒性休克患者发病率和死亡

4、率的一个主要预后因素。图1,间质的三维结构。充满液体的空间示意图，由一侧衬有细胞的胶原蛋白束网络支撑。由于间质扩张，脓毒性休克患者可以在几天内增加多达三分之一的体重，因此这个第三空间值得密切关注，应该被重症监护者理解为一个整体。间质长期以来一直被忽视，被认为是被动的储液器，而血管室是唯一的焦点。在过去的几十年中，人们取得了重大的生理学发现，揭示了间质在急性炎症期间如何发挥重要作用，特别是在调节毛细血管滤过方面。总体而言，我们已经确定了脓毒性休克病理生理学和间质之间的五个潜在交叉点（图2）:1.水肿形成增加，与器官功能和代谢物扩散相互作用2间质压力自我调节，增加经毛细血管流量;3.细胞外基质（E

5、CM）的改变;4.炎症介质的间质分泌;5.淋巴流出减少。SHOCKF1UIDOVER1OAD图2,间质可能与脓毒症病理生理学相互作用的拟议机制。表示毛细血管床周围的间质室的示意图（红色：动脉侧，蓝色：静脉侧）。淋巴管显示为绿色为了阐明间质在脓毒性休克病理生理学中的潜在作用，我们旨在回顾文献并总结这些特定轴上的当前知识，以及与间质探索相关的方法学方面。间质解剖学和组织学间质传统上被定义为分隔血管和细胞的液体隔室。最近研究表明，间质空间在组织和器官边界上是连续的，允许颗粒在结肠壁各层之间或通过皮下和筋膜移动。每个器官中都发现间质组织，但其程度在不同的母体组织之间差异很大。间质的结构和组成也可能有所

6、不同，但在外周血管周围的间质以及与真皮和腺基膜相关的松散结缔组织中仍然相似。尽管间质组成早已为人所知，但其三维结构直到最近才被观察到，特别是由于体内显微镜的进展（图1）。通常，细胞外基质（ECM）由三维纤维胶原网络支架，其中胶原纤维形成20m宽的厚束。微纤维-弹性蛋白框架也附着在胶原束上，将应力均匀地分布到结构上。研磨物质由蛋白聚糖形成，蛋白聚糖由与核心蛋白共价连接的糖胺聚糖（GAG）组成，但也由游离GAG透明质酸组成。GAG是由重复的二糖单元组成的长线性结构。它们是高度极性的，吸引水，形成凝胶状结构。GAG与ECM的胶原结构相互作用，但也被发现在组织液中未结合。组织液本身是血浆的超滤液，蛋白

7、质浓度约为其50%oECM由间充质细胞衬里和支持。水肿形成：急性间质性水肿的起源和后果当炎症存在于限定区域时，血管血流量和通透性区域增加，以便能够快速募集控制病原体所需的体液（例如抗体、补体）和细胞元件(中性粒细胞、单核细胞)。在脓毒症期间，先天免疫的全能过度激活导致弥漫性内皮改变，导致宏观和微观循环功能障碍。内皮屏障改变可能是毛细血管水平最相关的后果，内皮壁各层受损，导致毛细血管渗漏。VE-钙粘蛋白是内皮细胞间连接的主要成分。由炎性细胞因子(TNF-aI1-邛、I1-6和I1-IO)诱导的内化足以单独分解细胞间连接，从而增强血管通透性，这也受到其他因素的影响，例如糖萼改变。血管通透性通常被认

8、为是脓毒性休克期间驱动和维持毛细血管渗漏的必要和充分因素。然而，应该记住，其他力量在起作用并驱动脓毒症相关的液体超负荷。Star1ing原则欧内斯特-亨利-斯塔林(ErnestHenryStar1ing)于1896年首次描述了毛细血管过滤以及水肿形成的病理生理学。跨毛细血管过滤的发生与多种因素有关，用下面的公式表示：Jv=Kf-(Pc-Pi-c-z)=Kf-APf其中Jv是每秒经内皮滤过量;Kf是膜过滤系数；Pc是毛细血管静水压；Pi是间质静水压；c是毛细血管胶体渗透压(COP);i是间质胶体渗透压；。是血浆蛋白反射系数:Pf是净滤过压。毛细血管静水压从动脉末端的约30-40mmHg下降到静脉

9、末端的10-15mmHgo血浆压力和间质压力分别约为28mmHg和8mmHgo正常的间质压力为轻微负压，介于-1和-3mmHg之间。Star1ing原理的经典观点预测，液体的吸收（从间质到血管腔）应发生在毛细血管的静脉端，原因是此时Pc和i下降，并部分补偿了滤过量。莱维克和米歇尔于2010年根据大量先前的实验数据对这一经典观点进行了修正，并提出了“无稳态滤过”规则。事实上，他们的研究表明，考虑到内皮屏障中的蛋白质反射元件实际上是糖萼纤维基质，其作用类似于超滤筛，因此可以用糖萼下COP（g）取代经典StaHing公式中的i.由于细胞间隙中的高速流动，间质蛋白无法通过糖萼下空间扩散回去，g仍低于i

10、（约10%）但保持不变21,而经典观点认为间质压力可以忽略不计。这就解释了为什么在稳态下，尽管静脉中的Pc下降到c以下，却没有观察到滤过现象。然而，由于Pc急剧下降和c上升，瞬时吸收仍可能发生，例如在大出血期间。肠粘膜和肾小管周围间质也会自然吸收.预防水肿的因素因此，修订后的Star1ing原理指出,在稳定状态下，淋巴引流等于经毛细血管过滤。因此，水肿的形成是由于毛细血管过滤增加和/或淋巴外流减少之间的不平衡造成的。在生理学中，Guyton对防止水肿的机制进行了大量描述。首先，毛细血管过滤的增加会通过稀释降低间质张力压力来增加间质容积，这反过来又会减少过滤。另一个防止水肿形成的保护因素是间质顺

11、应性，其定义是在间质容积（AVi）增加的情况下，间质压力（APif）的变化。在脱水基线状态和过度脱水的初始阶段，容量-压力曲线的形状呈线性，可保护组织免受水肿的形成（图3,实线）。当极度脱水时，顺应性可能是无限的，在皮肤和肌肉间质中会观察到容量-压力曲线的平台。皮下间质组织尤其具有顺应性，可积聚大量水肿。在液体超负荷时，皮下间质对总体积的确切贡献很难评估，但可能超过50%,因为皮肤和肌肉在稳态时已占细胞图3,稳态和炎症期间的间质压力-体积关系。间质容量-压力关系的一般形状（实线）与间质容积（Vi）和压力（Pif）的正常值（A）。顺应性（AViMPif）在脱水和过度脱水的初期是恒定的。在Pif达

12、到最大值（APif最大值）后，顺应性会增加到无穷大（P/V曲线上的平台）（反映了滤过过程中的最大反压）。当间质容积过度增加时，顺应性再次下降。在炎症期间，这种关系会发生变化（红色虚线）。如果滤过受阻（从而阻止容积增加），例如毛细血管流动中断，Pif会突然下降（B）。如果毛细血管流动得以维持,滤过率可能会增加10-20倍，Vi就会在压力变化不大的情况下迅速膨胀（C）。液体超负荷是脓毒性休克期间毛细血管渗漏的一种表现形式和预后因素在脓毒性休克的初期治疗中，往往需要大量的复苏液来补偿毛细血管渗漏。水肿积聚在所有组织中，尤其是皮下组织，反映了毛细血管渗漏的强度。近年来，水肿的发展（即液体超负荷）已被确

13、定为脓毒性休克患者发病率和死亡率的主要预后因素。然而，体液超负荷与不良预后之间的关系尚未完全明了。首先，可以说急性期毛细血管渗漏的强度与休克的严重程度直接相关。然而，在发现这种关联的众多研究中，大多数研究都是根据最初休克的严重程度来调整死亡率的。此外，对脓毒性休克患者进行的观察性研究发现，体液呈负平衡的患者预后较好，这表明间质水肿本身就可能造成危害。间质水肿会增加细胞间隙，长期以来一直被认为是影响组织氧合的关键因素。事实上，二氧分子（02）是一种“疏水”的非极性分子，在水中的溶解度和扩散度都很低，这使得其在水介质（如间质和细胞质）中的扩散成为一项挑战。有人认为，氧扩散是通过网络状脂质的“疏水通

14、道”实现的，尤其是在细胞内扩散时。因此，扩散距离增加导致的间质水肿确实可能是脓毒症相关的氧摄取减少和新陈代谢受损的一个重要因素。间质水肿与预后之间的另一个联系是水肿直接导致器官功能障碍，这不仅见于急性呼吸窘迫综合征（ARDS）,也见于急性肾损伤。一些学者还指出，体液超负荷是腹腔隔室综合征发病的一个风险因素。鉴于这些数据，减轻液体超负荷已成为主要的治疗目标。限制输液是目前旨在减轻液体超负荷的主要候选治疗策略。一项对2015年至2023年间发表的研究进行的荟萃分析发现，无论是对全因死亡率还是对急性肾损伤或肺损伤等次要结果，都没有发现明显的益处。2023年，Meyhoff等人报告了C1ASSIC试验

15、的结果，该试验也未发现限制性输液策略和自由输液策略在死亡率（或任何次要结果）方面存在任何差异。2023年发表的C1OVERS试验证实了这些结果，死亡率没有差异，限制性组使用的血管加压剂增加，不良事件增加（无显著性）。总体而言，干预措施对液体平衡的影响较低，且不一定具有显著的统计学意义。这些试验的负面结果凸显了这一问题的复杂性，并表明限制输液的方法可能并不合适。间质液体评估：间质容量水肿很早就开始形成，但只有在脓毒性休克发生24-48小时后才会变得明显，因为临床上无法检测到低于约4升的水肿。事实上，临床上对脓毒性休克患者液体超负荷的评估并不充分，而且缺乏敏感性。每日监测体液平衡是测量液体超负荷程

16、度最简单、最直接的方法。在一组历史悠久的脓毒性休克患者中，博伊德报告说，到第4天，累计平均液体平衡为+11升，液体平衡越正，这些患者的死亡风险越高。要最准确地测量血容量和毛细血管滤过率，需要注射一剂用放射性碘标记的白蛋白，以测量其毛细血管逸出率（TER）。这项技术被用于评估脓毒症期间输注白蛋白的益处，因为输注白蛋白无法降低血管通透性。在一项对重症患者（多数为脓毒性休克）进行同位素血容量和TER分析的随机试验中，44%的病例通过分析改变了输液管理，干预组的总死亡率显著下降。这说明评估危重病人的液体状况非常困难。利用输注晶体液引起的血液稀释，通过”容量动力学”方法对血管内容量和间质容量之间的差异进行了优雅的探索。这种方法能够预测健康志愿者和麻醉患者血浆和间质中液体的重新分配，还证实了GUytor1预测的“间质白蛋白冲洗”现象。炎症期间的间质压力（和跨毛细血管流量）调节间质压力测