2023儿童IgA为主型感染相关性肾小球肾炎的研究进展.docx

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1、2023儿童IgA为主型感染相关性肾小球肾炎的研究进展摘要IgA为主型感染相关性肾小球肾炎(IgA-dominantinfection-re1atedg1omeru1onephritiszIgA-IRGN)是一种独特形式的感染相关性肾小球肾炎，主要致病微生物为葡萄球菌，儿童少见，但免疫缺陷、皮肤黏膜屏障缺陷患儿该病患病率逐渐升高，预后不佳。临床表现为不同程度的血尿、蛋白尿、急性肾损伤和低补体血症，肾脏病理表现类似于感染后肾小球肾炎，鉴别诊断存在困难。该文综述IgA-IRGN的研究进展，提高J用医师对儿童IgA-IRGN的认识，避免误诊。关键词肾小球肾炎;葡萄球菌感染；儿童；IgA为主型感染相关

2、性肾小球肾炎急性链球菌感染后肾小球肾炎(acutepost-streptococca1g1omeru1onephritis,APSGN)通常被认为是儿童感染相关性肾小球肾炎的典型形式，发生在感染消退后或无感染症状的潜伏期。然而，在过去几十年里，随着生活环境的改善、经济和医疗水平的提高，儿童感染相关性肾小球肾炎的流行病学和病原学发生了转变，尤其是在发达国家1-21APSGN发病率明显下降,而葡萄球菌感染相关性肾小球肾炎(staphy1ococcusinfection-associatedg1omeru1onephritiszSAGN)的发病率呈上升趋势。然而，SAGN和APSGN在流行病学特征、

3、发病与活动性感染的时间相关性、临床表现及疾病预后等方面存在差异。IgA为主型感染相关性肾小球肾炎(IgA-dominantinfection-re1atedg1omeru1onephritisJgA-IRGN)于2003年由NaSr等3首次报道，最初被称为IgA为主型急性感染后肾小球肾炎(acutepostinfectiousg1omeru1onephritis,APIGN),临床少见，报道的大多数病例来自亚洲和美洲4-5JoIgA-IRGN源自SAGN的有关研究，肾脏病理表现类似于感染后肾小球肾炎，光镜下多呈弥漫性毛细血管内增生性肾小球肾炎和(或)系膜增生性肾小球肾炎，伴或不伴新月体形成。免

4、疫荧光下为IgA为主的颗粒样沉积分布在肾小球系膜区或毛细血管壁，常伴有补体C3沉积。由于不是所有SAGN的肾脏病理都显示出IgA沉积占优势JgA-IRGN被认为是SAGN的特殊类型。但国外有学者狭义地把SAGN称为IgA-IRGN6IgA-IRGN好发于老年人，患者多有糖尿病合并葡萄球菌感染史，也好发于各种免疫功能低下人群4,7JBJ1fiIgA-IRGN相对少见。近年来关于儿童IgA-IRGN的报道逐渐增多8-10z考虑可能与医院和社区环境中耐药性金黄色葡萄球菌感染激增有关。特殊人群患儿反复感染或中心静脉置管感染均会增加IgA-IRGN发病的风险,儿科医师需要对此提高认识，避免误诊。本文综述

5、了IgA-IRGN的研究进展，以期提高儿科医师对儿童IgA-IRGN的认识。一、临床特征研究显示，儿童IgA-IRGN的发病年龄为316岁，男孩患病率高于女孩8,m目前尚未发现儿童IgA-IRGN的临床表现与成人有显著差异。发病时通常有不同程度的血尿、蛋白尿和急性肾损伤，部分患儿表现为肾病综合征，超过1/3患儿存在低补体血症4,6,12o成人IgA-IRGN表现出的非特异性症状，如疲乏、体重减轻等，在儿童患者中少见。无基础疾病的儿童IgA-IRGN预后良好。不同于感染后肾小球肾炎，IgA-IRGN发生过程伴随机体的持续感染，其主要致病微生物包括甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球

6、菌(methici11in-resistantStaphy1ococcusaureus,MRSA甲氧西林敏感表皮葡萄球菌及耐甲氧西林表皮葡萄球菌口2o其他病原体，如大肠埃希菌、肠球菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、衣原体、立克次体、甲型肝炎病毒、严重急性呼吸综合征冠状病毒2(severeacuterespiratorysyndromecoronavirus2,SARS-CoV-2)等弓I起的IgA-IRGN在成人中也有报道，但仅占极少数4-5,13-15Shirai等16报道1例细小病毒B19感染相关性儿童IgA-IRGN病例。随着全球MRSA感染发生率激增IgA-IRGN病例多继发于MRSA感

7、翅17-190据统计，最常见的感染部位是皮肤,感染类型包括蜂窝织炎、手术伤口感染及皮肤脓肿,其他感染包括心内膜炎、骨髓炎、内脏脓肿和牙龈脓肿等隐匿侵袭性感染4,20-210血培养可能为阴性，临床上需要凭借局部微生物培养结合影像学检查来确定感染源61虽然IgA-IRGN在普通儿童群体中发病率低，但是大疱性表皮松解症(epidermo1ysisbu11osa,EB)合并IgA-IRGN的儿童病例报道相对较多9-10,22,尤其是营养不良型EB(dystrophicEB,DEB),考虑可能与EB患儿皮肤伤口反复感染有关。EB是一组罕见且目前无法治愈的单基因遗传性疾病。DEB临床表现较为严重,以常染色

8、体显性或隐性遗传方式遗传，往往在新生儿出生后不久即开始发病,涉及CO17A1基因突变。CO17A1编码的Vn型胶原是维持皮肤完整性的主要结构蛋白，在确保真皮-表皮基底膜附着于底层真皮中起关键作用23o临床特点是摩擦或轻微外伤继发形成复发性皮肤水疱、不易愈合的糜烂和广泛的瘢痕。这种基因突变也表达于其他上皮和间充质组织,可出现食管狭窄、贫血、营养不良、角膜糜烂、肌肉骨骼挛缩、伪联趾症、指（趾）甲营养不良和缺失，以及累及泌尿生殖系统等皮肤外并发症23-240目前，越来越多的研究发现DEB患者可合并肾脏病变，如IgA肾病（IgAnephropathyJgAN肾脏淀粉样变性、感染相关性肾小球肾炎等，严重

9、时可进展为肾衰竭。这部分感染相关性肾小球肾炎患者的肾脏病理结果显示，绝大多数表现为IgA-IRGN9-10,25o二、发病机制IgA-IRGN被公认是肾外感染触发的免疫反应，导致肾小球损伤，但其发病机制尚不明确。研究发现主要有以下几种潜在机制可能造成IgA-IRGNo1.细菌超抗原效应：细菌超抗原效应最早由Koyama等18提出。凝固酶阳性葡萄球菌产生的肠毒素（通常为肠毒素C、A和中毒性休克综合征毒素1）作为超抗原，能够在短时间内激活大量T细胞抗原，这类超抗原不经过细胞内处理，直接与抗原呈递细胞上的MHCn类分子结合，并与T细胞受体的V区域通过非抗原特异性结合，导致MHC非限制性T细胞活化，造

10、成细胞因子风暴，释放白细胞介素1、白细胞介素2、白细胞介素6、肿瘤坏死因子涮YT扰素等26-270活化的T细胞刺激B细胞活化、增殖和多克隆免疫球蛋白产生，进而形成循环免疫复合物并沉积在肾小球，促进肾小球损伤140因此，当患儿遭受MRSA或其他凝固酶阳性葡萄球菌感染时，这种超抗原效应可能在IgA-IRGN发生中起到关键作用。但也有凝固酶阴性葡萄球菌感染导致IgA-IRGN的报道,由于其不产生肠毒素，推测存在其他的致病机制402 .宿主-病原体的相互作用：宿主-病原体的特定相互作用在发病过程中可能至关重要，并非所有感染患者均会发生IgA-IRGN,这种差异不仅受患者自身健康程度的影响，还可能受宿主

11、其他因素的影响，如遗传易感性。国外大样本的全基因组关联研究发现，金黄色葡萄球菌感染患者的6号染色体H1An类区的数个单核甘酸多态性丰富，而这些多态性位于编码H1A-DRA和H1A-DRBI的基因附近280高龄或糖尿病等基础疾病会导致宿主免疫力受损，DEB患者的皮肤和黏膜屏障功能受损，容易遭受反复的葡萄球菌等病原体感染。多次感染引起的强烈或过度的适应性免疫应答也可能增加患者发生IgA-IRGN的风险。3 .葡萄球菌包膜抗原的作用：Koyama等29在金黄色葡萄球菌感染相关性肾小球肾炎患者的肾组织中发现了葡萄球菌包膜抗原，检测到其与肾小球内的IgA共定位沉积，认为这是可能的致病蛋白，并将其命名为可

12、能性黏附素(probab1eadhesin)。研究发现，在Ba1b/c小鼠中用金黄色葡萄球菌包膜抗原免疫后建立实验模型，小鼠肾组织表现出IgA和C3沉积的系膜增生性肾小球肾炎30o另外葡萄球菌包膜抗原在IgA-IRGN中表现出较高的免疫原性,能刺激B细胞产生IgA和IgG,超抗原可增强其免疫原性30-310因此，推测葡萄球菌包膜抗原可能在IgA-IRGN的发病机制中起重要作用。4 .其他：IgA-IRGN患者存在选择性肾小球IgA沉积的原因尚不清楚，考虑可能与血清IgA升高有关。据统计，约76%的IgA-IRGN患者存在血清IgA升高140本课题组报道的1例DEB合并IgA-IRGN的儿童从发

13、病至随访1年期间，血清IgA明显高于正常儿童22o文献表明,糖尿病患者更容易罹患IgA-IRGN,其血清IgA和含IgA的循环免疫复合物水平高于非糖尿病患者，推测可能与血清IgAI高唾液酸化引起的亚临床黏膜感染和IgA肝清除率降低，或晚期糖基化终产物的潜在免疫应答引起IgA合成增加有关4,321另一种假说是中性粒细胞的过度活化和中性粒细胞胞外陷阱的广泛形成，以固定入侵细菌。中性粒细胞胞外陷阱释放可能暴露中性粒细胞的细胞内抗原，促进产生自身抗体，从而损伤肾小球33三、病理特征儿童IgA-IRGN缺乏独特的肾脏组织学特征，目前尚无统一标准。既往的研究显示，其大致表现为程度不一的增生性肾小球肾炎，伴

14、或不伴新月体形成，容易与其他肾小球肾炎混淆。以下从光镜、免疫荧光和电镜3个维度阐述IgA-IRGN的病理学表现。1 .光镜：肾小球内细胞增生程度具有异质性，病变范围广泛，呈系膜增生性病变和（或）局灶性或弥漫性毛细血管内细胞增生，伴或不伴新月体和节段性坏死性病变，同时存在中性粒细胞和单核细胞浸润，还可表现为肾小管萎缩、坏死和间质纤维化等5,150局灶节段性肾小球硬化或节段性肾小球瘢痕病变罕见。另外，鲜有具有冷球蛋白血症特征的IgA-IRGN病例报道，光镜下肾小球有透明假血栓和线环状沉积物17,3402 .免疫荧光：以IgA为主的颗粒样沉积，分布在肾小球系膜区或毛细血管壁,常伴有补体C3沉积且染色

15、强度通常强于IgA较少伴有IgG和IgM沉积。入链染色强度一般强于K.需要注意的是，并非所有SAGN在免疫荧光下的表现均为IgA-IRGM有研究发现，约25%的SAGN患者显示微量或无IgA沉积，但仍然存在补体C3沉积603 .电镜：通常可见系膜区分散的电子致密物沉积，偶尔可见内皮下和上皮下沉积。较大的上皮下驼峰样沉积不常见，数量少于APSGN。IgA-IRGN合并肝硬化的患者中，肾小球内系膜区、内皮下和上皮下有较大的电子致密物沉积120四、诊断与鉴别诊断对于儿童IgA-IRGN的诊断标准,迄今无统一的共识，仅凭其临床表现和组织学结果诊断具有一定挑战性。2011年Nasr和D1Agati4从病

16、理学角度提出IgA-IRGN的诊断标准,即除了毛细血管内细胞增生、上皮下电子致密物沉积或低补体血症外还应存在以IgA为主的免疫复合物沉积。然而现有研究表明12,14,20,诊断IgA-IRGN不能仅基于肾活检的发现，临床上必须具备感染病史。当患儿反复的细菌培养提示持续的葡萄球菌感染时，不能忽略IgA-IRGN的可能。鉴别诊断是关键，针对不同的疾病类型，其治疗方案和预后有所不同，误诊可能会导致治疗失败。有研究对IgA-IRGN与其他肾脏疾病病理特征的鉴别诊断进行了总结6,12,见表K1IIUjV他”断快5。特U%比较玄名“危兔鹿我送一小航俵A-IOri而而8。*Ki7aT一一外JXE,口状上的尿HM电fJMrtMKW内皮I一绢生为t你或不作u体限油中/F*aJK飘依分你“id；Mm