2023中性粒细胞胞外陷阱在全身型幼年特发性关节炎中的研究进展.docx

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1、2023中性粒细胞胞外陷阱在全身型幼年特发性关节炎中的研究进展摘要全身型幼年特发性关节炎（SJIA）是一种自身炎症性疾病，以反复无端的全身炎症、固有免疫系统异常激活、无自身抗体或自身反应性抗原特异性T细胞产生为特点，发病机制尚不明确，临床诊断和治疗存在困难。来源于固有免疫系统的中性粒细胞胞外陷阱（NETs）是一种新的中性粒细胞防御机制，在SJIA中的作用得到越来越多的重视。为进一步研究SJIA的发病机制，寻找更好的临床诊疗手段，现就中性粒细胞及NETs在SJIA中的参与情况、发病机制、相关生物标志物及潜在的治疗靶点和药物作一综述。关键词中性粒细胞；中性粒细胞胞外陷阱；全身型幼年特发性关节炎中性

2、粒细胞是人体最丰富的固有免疫细胞，通过趋化、吞噬、脱颗粒等作用杀灭病原微生物。活化的中性粒细胞通过向细胞外释放由解聚的染色质和细胞内颗粒蛋白组成的网状结构，以捕获和杀死病原体，这种新的中性粒细胞防御机制被称为中性粒细胞胞外陷阱（neutrophi1extrace11u1artrapszNETs在NETS形成过程中伴随着中性粒细胞的死亡，这种新型的细胞死亡方式被称为NETosis1o不同于自身免疫性疾病，自身炎症性疾病常表现为反复发作的无端炎症,固有免疫系统异常激活，而无自身抗体或抗原特异性T细胞21全身型幼年特发性关节炎（Systemicjuveni1eidiopathicarthritisf

3、sJIA）被认为是一种自身炎症性疾病，发病机制尚不明确，来源于固有免疫系统的中性粒细胞及NETs在其中的重要作用得到越来越多的重视和研究31为进一步研究SJIA的发病机制，寻找更好的临床诊疗手段，现就中性粒细胞及NETS在SJIA中的参与情况、发病机制、相关生物标志物及潜在的治疗靶点和药物进行综述。1、中性粒细胞及NETS参与SJ1A1.1中性粒细胞的活化NETS释放的起始是中性粒细胞募集及活化。趋化因子分为4个主要亚家族：CXCsCC、CX3C和XCo中性粒细胞的趋化主要由CXC趋化因子调节,并激活其代谢和脱颗粒。血清CXC19水平与SJIA疾病活动度呈正相关，可用于评估SJIA及其相关巨噬

4、细胞活化综合征(macrophageactivationsyndrome,MAS)的疾病活动性40SJIA患者血清CXC110/IP-10水平升高，并在发生MAS时明显高于活动性SJIA提示其在MAS发病中起一定作用51其他趋化因子,如CXC18/白细胞介素(I1)-8、CXC110,CXC113xCXC112及其受体sCXCR4.CX3C11,虽缺乏在SJIA的研究数据，但与成人Sti11综合征(adu1t-onsetStiIPsdisease,AOSD)的疾病活动性有关6,AOSD与sJIA具有类似的临床表型，被认为是SJIA在成人阶段发病的表现形式。有研究者在SJIA患者和SJIA样小鼠

5、模型中，观察到血浆粒细胞集落刺激因子(granu1ocyteco1ony-stimu1atingfactor,G-CSF)水平均升高，提示G-CSF参与SJIA的发生7o细胞内活性氧(reactiveoxygenspecieszROS)是NETS形成的核心机制之一。而ROS的主要来源是还原型烟酰胺腺瞟岭二核苜酸磷酸(NADPH)氧化酶，NADPH氧化酶的激活依赖于线粒体中ROS的生成8o线粒体特异性超氧物清除剂可以抑制AOSD血清刺激中性粒细胞形成NETs,表明活动性AoSD患者的NETs以线粒体活性氧(mR0S)依赖的方式存由91活动性SJ1A患儿中性粒细胞活化表型之一即为RoS生成增加10

6、11.2特定的中性粒细胞亚群增加CD16highCD621dim中性粒细胞因其能抑制T细胞反应而被称为抑制性中性粒细胞，其能诱导NETs而具备抗肿瘤作用11。研究显示，CD16+CD6211o中性粒细胞在活动性SJIA患儿的中性粒细胞亚群中比例更高，而在非活动性疾病患儿和没有表现出全身特征的活动性关节炎患儿中未见这种现象12o这表明CD16+CD6211o中性粒细胞可能通过NETs参与sJIA的活动。低密度粒细胞(IOWdenSitygranUIoctyes,1DGs)的功能与循环中性粒细胞相反，其具有促炎性和致病性。系统性红斑狼疮(systemic1upuserythematosus,S1E

7、)患者中z1DGs会自发形成NETosiso活动性AOSD患者中1DGs和NETs增加，且与关节炎、皮肤表现和发热等临床特征相关。但也有研究发现，循环中的中性粒细胞颗粒含量逐步减少，NETs形成能力会逐渐降低，这可能是机体通过耗尽中性粒细胞储存蛋白以减轻炎症的自我保护机制13这种矛盾性需要进一步的研究。1.3 中性粒细胞核蛋白过表达髓过氧化物酶(mye1oper。XidaSe,MPO)是中性粒细胞特有的颗粒蛋白，SJIA患儿血清MPO水平明显升高,且其血清水平不受药物治疗的影响14oNETs的形成依赖于ROS,颗粒内RoS必须由MPO处理才能触发中性粒细胞内NETS形成这证明了MPO在NETS

8、形成中的关键作用。组蛋白是NETs中最丰富的蛋白质来自NETs的血清组蛋白水平与SJIA活动性呈正相关15o无论疾病活动性如何，SJIA患者的中性粒细胞在佛波酯(PMA)刺激下均表现出S100A8/A9释放增强12,其水平很可能反映了SJIA的潜在疾病活动14OS100A12是粒细胞活化的标志，在SJIA和FMF患者中高度过表达16o高迁移率族蛋白B1(highmobi1itygroupbox1proteinzHMGB1)是一种核内蛋白，广泛表达于哺乳动物的各类组织细胞，也是NETs的主要成分。在SJIA患者NETs中可有HMGB1的表达，并且疾病活动期高于缓解期17o1.4 胞外染色质的释放

9、来自细胞核和线粒体的染色质与中性粒细胞颗粒蛋白共同组成了特征性的DNA网状结构主要是游离DNA和NE-DNAxMPO-DNAscitH3-DNA复合物。与健康对照组相比，AOSD患者循环中细胞游离DNA和NET-DNA复合物水平显著升高，并与C反应蛋白(CRPX红细胞沉降率、铁蛋白等疾病活动性标志物相关1802、NETS在SJ1A发病机制中的作用2.1 NETs的直接作用NETs作为一种损伤相关分子模式(damage-associatedmo1ecu1arpatterns,DAMP),影响促炎细胞因子的释放。促炎因子如I1-IB,可被这种内源性的DAMP放大。用NETS分子培养的单核细胞中可检

10、测到I1-邛的表达,证实NETs诱导单核细胞产生活性I1-1oAOSD的NET-DNA还能促进CD68+CD86+巨噬细胞的活化，激活核苗酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(nuc1eotidebindingo1igomerizationdomain1ikereceptortherma1proteindomainassociatedprotein3,N1RP3)炎症小体,增加I1-邛、I1-6和肿瘤坏死因子（TNF）-理表达190组蛋白不仅对内皮细胞发挥直接的细胞毒性作用，促进其活化并诱导程序性细胞死亡，还可通过To11样受体2（T1R21T1R4以及T1R9信号传导激活和募集中性粒细胞、单核巨噬

11、细胞产生ROS,并触发I1-6、TNF-CQCXC19和CXC11O等促炎因子的分泌20o最新的研究显示zNETsi1过组蛋白直接促进17型辅助性T细胞（Th17）的分化,驱动其反应，证明了中性粒细胞、NETS和T细胞之间的直接联系211另外，NETS释放组蛋白，组蛋白进一步促进NETs释放,形成组蛋白正反馈循环，这可能是SJIA继发MAS的发病机制之一15oHMGB1既可以从坏死细胞被动释出也可由活化的中性粒细胞主动分泌。被动释出的HMGB1作为DAMP1可募集白细胞触发炎症,主动分泌的则可作为细胞因子激活炎症反应。重组HMGB1通过与T1R4的相互作用诱导NETs的形成,HMGB1抗体可以

12、抑制NETs的产生。2.2 依赖NETS的作用I型干扰素（IFN）在SJ1A中可能具有重要作用。研究发现，AOSD患者存在高水平的IFN-讲口IFN-,通过转录组测序技术（RNA-seq）和IFN评分证实,未经治疗的活动性AOSD患者的中性粒细胞在IFN-反应中表现出很强的富集。IFN-嘴旨够形成含有氧化线粒体DNA（OX-mtDNA）的NETso提示I-IFN在AOSD中可能通过NETs启动促炎反应，诱导随后的炎症细胞因子的产生22oDEK是一种与幼年特发性关节炎（包括SJIA）相关的原癌基因,其所编码的DEK核染色质蛋白在幼年特发性关节炎患者滑膜中大量存在。在炎症性关节炎小鼠模型中QEK基

13、因缺失和配体介导的靶向作用对关节炎有保护作用，DEK对NETs的形成至关重要。DEK基因缺失或使用DEK靶向配体治疗可显著降低体内关节炎症，并大大削弱中性粒细胞形成NETs的能力230近年来有研究发现，功能性基因1I1RA3是AOSD的一种新的遗传危险因子,其编码的1IRA3蛋白可能通过诱导NETs的形成发挥致病作用240该基因的mRNA在外周血单核细胞和中性粒细胞中表达更高。AOSD患者血浆1IRA3蛋白水平升高,与疾病活动性指标和循环NET-DNA复合物水平相关。细胞自噬参与NETs的过程25o哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mamma1iantargetofrapamycinzmT0R)信号轴是

14、自噬负性调控的关键节点。研究发现洛田菌衍生肽(N-Formy1methiony1-Ieucy1-heny1a1anineJM1P磷脂酰肌醇3-激酶(PhOSPhOinOSitide3-Kinase,PI3K)通过mT0R抑制自噬减少NETs的形成部分自噬基因(autophagy-re1atedgenezATG)如ATG5、ATG7的缺陷也抑制了NETs,而ROS,发育及DNA损伤反应调节基因1(regu1atedindeve1opmentandDNAdamageresponses1,REDD1)则通过自噬介导的NETs参与疾病的发生26o3、NETS分子作为生物标志物在SJ1A中的作用中性粒细

15、胞相关细胞因子(如CXe19、CXC110xI1-18)释放的颗粒酶(如S100A12xHMGB1)及DNA纤维网是NETs的主要效应分子，它们除了在SJIA疾病过程中触发炎症外，在SJIA的诊断治疗及预后中作为生物标志物也具有临床价值。3.1 鉴另(JSJIA与非sJIABobek等16比较了新发儿童S1E(cS1E)xSJIA及系统性未定义复发性发热;systemicundefinedrecurrentfeversfSURFS）患儿的血清S100A12水平，发现sJIA患儿的水平显著高于对照组，而CS1E组与SURFS组间差异无统计学意义，提示血清S100A12水平可作为炎症的诊断标志物，

16、用于鉴别SJIA和其他疾病。在一组新发SJIA的患者队列研究中，升高的S100A8A9xS100A12和I1-18在鉴别sJIA和川崎病方面有较高的敏感度和特异度27oYamasaki等28发现在疾病活动期,SJIA和家族性地中海热（FMF）患者的SIOOA12水平显著高于B1au综合征患者,活动期sJIA组的血管内皮生长因子（vascu1arendothe1ia1growthfactor,VEGF）水平显著高于其他组,提示联合检测血清SIooAI2和VEGF水平可能有助于早期鉴别sJIA患者与B1au综合征和FMF患者。3.2 评估SJIA活动性HMGB1是一种参与一系列炎症疾病的DAMP,活动期sJIA患儿HMGB1水平高于非活动期sJIA170SJIA患儿首次就诊时HMGB1特异性升高，提示其可作为敏感的炎症标志物291与健康组相比，AOSD患者