2023儿童造血干细胞移植后内皮损伤的研究进展.docx
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1、2023儿童造血干细胞移植后内皮损伤的研究进展摘要儿童造血细胞移植(HSCT)术后可能会导致内皮细胞持续活化,诱导促凝、促炎及促凋亡,从而导致内皮细胞功能障碍及损伤,出现危及生命的并发症。有效管理内皮细胞活化、损伤和功能障碍对于改善HSCT后患者的预后很重要。现就HSCT术后静脉闭塞/窦阻塞综合征及移植相关血栓性微血管病的流行病学特征、发病机制及治疗的最新进展进行综述。关键词造血干细胞移植;内皮损伤;发病机制;儿童内皮是由单层扁平细胞组成的薄结构,覆盖血管和淋巴管的最内层,调节包括通透性、凝血和细胞运输在内的各种生理过程。它通过释放各种血管扩张和收缩因子一氧化氮(NO前列环素和内皮素,并通过直
2、接与血管平滑肌细胞相互作用来调节血管张力。此外,它还可促进白细胞的运输和对炎症的反应,在人体中发挥重要作用口o造血干细胞移植(HSCT)是一种潜在的治愈性治疗方法,适用于患有血液系统恶性肿瘤、红细胞疾病、骨髓衰竭、严重免疫缺陷及某些遗传代谢性疾病的患者20治疗相关的死亡率仍是HSCT的挑战。在HSCT治疗过程中,内皮细胞不断暴露于炎症介质及损伤性刺激,导致内皮细胞活化和功能障碍,表现为内皮损伤综合征。HSCT术后常见的短期并发症包括静脉闭塞/窦阻塞综合征(VOD/SOSX移植相关血栓性微血管病(TA-TMAX毛细血管渗漏综合征、植入综合征、特发性肺炎综合征、弥漫性肺泡出血及后部可逆性脑病等,上
3、述并发症严重威胁患者的生命3-4o及时诊断、早期治疗对预防多器官功能障碍及最终死亡有重要意义。现就儿童HSCT术后常见的内皮细胞损伤综合征:VOD/SOS和TA-TMA的机制及治疗进展进行综述。1、流行病学特征1.1 VOD/SOSVOD/SOS是一种由于大剂量化疗导致的肝损伤,以肝大、腹水、黄疸及肝小叶中心区弥漫性损害为特征50儿童SOSzVOD的发生率因研究类型、发表年份及使用的诊断标准而异,目前已报道的儿童发病率从10%至60%不等,总体发病率高于成人,这很可能是由于婴儿期和儿童期肝脏代谢功能发育不完善所导致6o荟萃分析显示,儿童异基因HSCT受者VOD/SOS的发生率高于自体移植受者7
4、-80此外,研究表明,VOD/SOS的发生率与预处理方案的强度和化疗药物的组成相关。清髓性预处理方案(MAC)与较高的VOD/SOS发生率相关,而减低剂量预处理方案(RIC)的VOD/SOS发生率为1.6%,显著低于MAC9o需要注意的是,儿童SOS/VOD的发病时间可能晚于21d,可能无高胆红素血症,而以难治性血小板减少及凝血功能异常为主要表现。因此欧洲骨髓移植协作组为儿童制定了单独的诊断标准,说明了儿童VOD/SOS存在潜在的、迟发性发病情况10o有研究表明儿童移植后直接归因于SOS/VOD的死亡率为15.5%601.2 TA-TMATA-TMA是HSCT中一种潜在的罕见的但严重危及生命的
5、并发症,通常发生在移植后3060doTA-TMA的特征为微血管病性溶血性贫血、血小板减少及微血管血栓形成,并可进展为多器官衰竭,主要是肾衰竭11o由于尚无特定的诊断标准,许多研究中TA-TMA的发生率不尽相同。Jode1e等12估计TA-TMA在儿科和青少年患者中的发生率为39%,其中20%有临床意义,但这些患者多数接受了非恶性疾病的HSCT。TA-TMA的患儿常见于噬血细胞综合征、再生障碍性贫血、女性、非白人种族、存在补体蛋白的遗传变异,人类白细胞抗原不匹配及使用钙调神经磷酸酶抑制剂130Seaby和Gi1bert14发现TA-TMA常见于同种异体移植受者,而自体移植受者发病率低于1%。此外
6、,药物如钙调神经磷酸酶抑制剂(他克莫司)和西罗莫司也被认为会增加内皮损伤的风险150TA-TMA与移植物抗宿主病(GVHD)高度相关并被认为先于GVHD发生,但也有学者认为TA-TMA是特殊类型的GVHD,两者之间的关系仍有待进一步研究。2、发病机制HSCT术后内皮损伤具有不同的临床表现,提示仍有潜在未确定的发病机制。HSCT过程中的内皮损伤由预处理(大剂量环磷酰胺、白消安、氟达拉滨等)、放疗、同种异体排异、植入、集落刺激因子和免疫抑制药引起。组织损伤和细菌内毒素(如脂多糖)造成的损伤相关分子模式可增加内皮细胞的激活。此外血液系统疾病,如多发性骨髓瘤、淋巴瘤或白血病本身就可激活内皮细胞16o内
7、皮细胞持续暴露于细胞因子和破坏性物质,导致内皮细胞激活,最终导致内皮功能障碍312.1 细胞因子巨噬细胞和淋巴细胞产生的白细胞介素(I1)-I和肿瘤坏死因子(TNF)等细胞因子在内皮激活中起关键作用。TNF-可诱导细胞因子(I1-6、I1-81单核细胞趋化蛋白-1、黏附分子(E-选择素、细胞间黏附分子、血管细胞黏附分子)及抗原提呈蛋白(主要为组织相容性复合体)的表达,导致血管内皮细胞中转录因子核因子-1ppa型轻链增强子(NF-B)及激活蛋白-1活化170TNF-O还可产生活性氧(ROS增加烟酰胺腺瞟哈二核甘酸磷酸氧化酶、增加促凝血酶原激酶合成、减少血栓调节蛋白、诱导金属蛋白酶及增加血管生成素
8、(Ang)-218oAng-2是已知的免疫球蛋白环和上皮生长因子同源结构域酪氨酸激酶受体-2拮抗剂,它可竞争性地结合免疫球蛋白环和上皮生长因子同源结构域酪氨酸激酶受体-2并干扰激动型Ang-1的功能,破坏内皮的稳定性,增加通透性。Ang-2导致周细胞脱离,免疫细胞跨内皮细胞迁移,从而通过ROS进一步加剧损伤,并增强趋化因子介导的白细胞募集190Ang-2也可上调NF-B通路,促进白细胞紧密黏附和越过内皮屏障的转运。有研究表明,儿童HSCT术后血浆Ang-2水平升高与死亡率增加相关,并且是独立的预后危险因素20JO激活的内皮细胞也有能力分泌有助于炎症循环的细胞因子和趋化因子,这个过程将演变为慢性
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