药物对幽门螺杆菌根除影响的研究进展.docx

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1、药物对幽门螺杆菌根除影响的研究进展单位：遵义医科大学第五附属(珠海)医院邮编：519100 姓名：简文华，何朝晖通讯作者：何朝晖邮箱：【摘要】幽门螺杆菌感染是一种传染性疾病，主要通过口口、粪口传播，与胃炎、 消化性溃疡、胃癌等疾病相关，目前世界范围内幽门螺杆菌根除率并未有提高， 甚至有下降趋势。提高其根除率是临床医生迫切需解决的问题。结合国内外文献， 影响根除率因素主要分为三方面：H. pylori相关因素(基因型、自身形态)、药 物因素(抗生素、质子泵抑制剂、钿剂等)、患者因素(依从性、药物代谢差异、 基础状况)。本文就目前常用治疗方案，从药物因素(抗生素、抑酸制剂、钿剂) 对根除幽门螺杆菌

2、根除影响进行综述，重点概述抑酸制剂在根除方案中重要性， 旨在探讨新型酸抑制剂伏诺拉生为临床治疗提供新思路。AbstractiHelicobacter pylori infection is an infectious disease, mainly transmitted through mouth, feces and mouth, and is related to gastritis, peptic ulcer, gastric cancer and other diseases. At present, the eradication rate of Helicobacter pylo

3、ri has not improved worldwide, or even has a downward asing its eradication rate is an urgent problem for clinicians to address. Combined with the domestic and foreign literature, the factors affecting the eradication rate are mainly divided into three aspects:H.pylori-related factors (genotype, sel

4、f-fbrm), drug factors (antibiotics, proton PUmP inhibitors, bismuth agents, etc.), and patient factors (compliance, differences in drug metabolism, underlying conditions).This paper reviews the effects of drug factors (antibiotics, acid suppression agents, bismuth agent).Focus on summarizing the imp

5、ortance of acid suppression agents in eradication programs, exploring new acid inhibitor Vbnoprazan provide new ideas for clinical treatment.【关键词】幽门螺杆菌；抗生素耐药；抑酸制剂；锌剂；伏诺拉生Key WordsiHelicobacter pylori; antibiotic resistance; acid inhibitor; bismuth agent;Vbnoprazan引文：幽门螺杆菌(H. pylori) 1983年被澳大利亚的巴里马歇尔

6、和罗宾沃伦 两位学者发现，2005年这两位学者因此发现获得诺贝尔奖。早在1994年， H. pylori就正式被国际癌症研究中心列入了 I类致癌原1 0H. pylori不仅可引 起消化道疾病，如慢性胃炎、消化性溃疡、胃粘膜相关淋巴组织淋巴瘤(MALT)和 胃癌等，还参与与其他胃外疾病的发展，如缺铁性贫血、可以发性血小板减少性 紫瘢和维生素B12缺乏2 oH. pylori感染呈全球性分布,据统计全球有超过50% 的人口受到感染，人们已经意识到已经严重危及到人类身体健康，根除H. pylori 进行疾病早期预防是有必要的，最新指南及京都共识均指出H. pylori感染后均 需要根除治疗，除非有

7、不可控因素存在。但目前H. pylori的根除状况并不乐观， 幽门螺杆菌治疗还是遇到困难，研究新的治疗方案迫在眉睫。据统计，2000 一 2010年HP平均根除率为80% 90%, 20102014年HP平均根除率为70% 80%, 2014年至2019年H. pylori平均根除率60% 70%,对耐药菌株感染的 根除率可下降至40%-60% 3 o L常用治疗方案介绍传统三联和含铅剂的四联疗法是常用的治疗方案。传统三联疗法采用一种质 子泵抑制剂和两种抗生素进行治疗,根据欧洲2005年Maastricht-III共识意见 和我国2007年庐山共识4, PPl加上两种抗生素三联疗法是根除H.

8、pylori的 一线治疗方案。随着三联方案的长期应用，根除率逐渐下降，现根除率低于或远 低于80%5 0目前，在全球大多数国家标准三联方案的根除率均已下降甚至不 再作为最佳方案6。含秘剂的四联疗法包括的药物有：一种质子泵抑制剂、钮 剂和两种抗生素。2017年美国胃肠病学会(American College of Gastroenterology, ACG)发布的ACG临床指南：幽门螺杆菌感染的治疗7 及中国2017年第五次全国幽门螺旋杆菌感染处理共识报告8中，均推荐含 锌剂的14d四联方案。尽管四联方案对比三联的方案有更高的根除率，但由于 H. pylori相关因素(基因型、自身形态)、药物因

9、素(抗生素、质子泵抑制剂、钮 剂等)、患者因素(依从性、药物代谢差异、基础状况)三方面9单独或交叉作 用下，四联方法的根除率也不容乐观8。以下结合国内外近年文献，将从影响 根除HP的药物因素(抑酸制剂、抗生素、铅剂)进行综述。2.抑酸制剂2. 1 抑酸制剂-质子泵抑制剂(ProtOn pump inhibitors, PPIs)2. 1. 1 PPIs的作用机制及特点PPl作用于泌酸过程的最后环节，其被吸收入血后到达胃壁细胞的分泌小管，并 均需要在酸性环境中，将非活性苯并咪哇与亚磺酰基环转化成次黄酰胺，再与胃 内H+/K+-ATP酶中的半胱氨酸形成二硫键，从而不可逆的结合，PPl只对活性态 的

10、质子泵有抑制作用10。PPlS是前体药物，在酸的作用下转化为活性形式，只 能作用于激活状态的H+/K+-ATP酶，因此，通常餐前30 min服药以获得最佳疗 效11 OPPIs是根除H. pylori主要包括以下三个特点：第一,PPI可以提PH值， 当PH值为4-6时，H. pylori可以存活，但是不能繁殖，当PH值 大于6时， H. pylori处于繁殖状态，从而使H. pylori易于被抗生素根除12；第二，PPI 也可通过提高pH值增加酸敏感抗生素的浓度并降低抗生素MIC,提高抗生素稳 定性和生物利用度；第三，PPI还可以直接作用于H. pylori生存所必需的尿素 酶,使尿素酶的活性

11、受到抑制，影响H. pylori定植，从而抑制H. pylori的活性 13。据研究,成功根除H. pylori患者的24h内平均胃内PH值为6. 4(5. 0-7. 6), 显著高于未根除患者的5. 2(2. 2-6. 2) 14。因此，我们有理由考虑H. pylori根 除失败的主要原因之一是，抑酸制剂效果不佳使感染部位未达到有效抗生素浓 度。大多数抗生素的最低抑菌浓度(Minimal Inhibitoty Concentration, MIC) 依赖环境的PH值。研究显示，在较低PH值环境中，MlC增加。PPl虽然不是直 接根除细菌的主要药物，但每个治疗方案中都已经包含PPI,因为PPl

12、根除提高 胃内PH值可以增加抗生素的敏感性，对H. pylori根除意义很重大。2. 1.2常见的PPlSPPl诞生已经有24年，奥美拉喋由瑞典AStraZenCCa制药公司研制并在1988 年以商品名洛赛克在瑞典首次上市，对酸分泌多导致的消化道疾病有很大的贡献。 早期常见的质子泵抑制剂有奥美拉喋、兰索拉噗、泮托拉哇，新一代的有雷贝拉 哇、埃索美拉喋等。它们的抑制酸分泌机制相同，在辅助根除H. pylori的治疗 方案中，质子泵抑制剂之间也有差异，比如在药物的代谢方面，在CYP2C19快 速代谢者中，埃索美拉喋的胃内平均PH值为5. 4(3. 5-6. 8),奥美拉噗为5. 0(2. 4- 5

13、.9),兰索拉理为4. 7(3. 7-5. 5),雷贝拉雷为4. 8(2. 5-6. 4) 15。在中国,不同 地区及不同民族之间CYP2C19的等位基因的分布状况也存在较大差异16。2. 2抑酸制剂-钾离子竞争性阻滞剂(potassium-competitive acid blockers, P-CABs)伏诺拉生(VOnOPraZan)是一种最新型抑酸制剂，是P-CABS代表药物，抑 酸作用强且持久。新型抑酸机制的VonOPraZan可以克服质子泵抑制剂存在起效 慢、抑酸不持久、不稳定等局限性。2. 2. 1 Vonoprazan 作用机制Vonoprazan则是以K+竞争性方式结合H+K

14、-ATP酶中K+结合位点，且非前 体药物，无需酸激活，因此，VonOPraZan对静息态和活性态的质子泵均有抑制 作用17,在临床中可能具有更强的抑酸效果18。3. 2. 2 Vonoprazan 特点除了作用机制，主要体现在半衰期。PPl的半衰期一般是在0 5至-2小时19, 而Vonoprazan的半衰期达9小时，Vonoprazan的胃内PH控制较佳，这使得 VonoPraZan临床应用每日一次，即能够快速缓解患者的日间及夜间症状20。 因此，Vonoprazan的抑酸持续时间更长。4. 2.3与PPl相比的具体优势第一、化学结构上更稳定，VOnoPraZan化学结构稳定且pKa较高稳定

15、存 在于酸性环境中。第二、给药时间灵活，此药物活性不受酸分泌状态的影响，服 药时间也不依赖进餐时间。第三、具备更长的血浆半衰期，给药次数减少，平均 消除半衰期约为9 h,每日给药1次。第四、起效快，首剂全效的特点，研究21 表明，一次给药20 mg能在4 h内将胃pH值提高至7。第五、代谢几乎不 受细胞色素P450 CYP2C19的影响，PPI的代谢多多与细胞色素P450 CYP2C19 有关，我国该酶的基因人群差异较大，而VOnoPraZan主要由CYP3A4代谢22, 即VonOPraZan的抑酸作用较少受CYP2C19基因多态性的影响。5. 2. 4 Vonoprazan 根除 IL p

16、ylori 疗效在我国，VOnoPraZan用于治疗ILpylori报道不多。日本有文献报道：基于P- CAB代表药物伏诺拉生的三联疗法(伏诺拉生、阿莫西林和克拉霉素)的幽门螺 杆菌根除率约为90%24 o国内也有研究指Vonoprazan和低剂量阿莫西林组成 的二联7 d方案是潜在新的一线幽门螺杆菌治疗方案，使H. pylori根除率达 87. 1%253.抗生素耐药3.1 耐药现状随着抗生素耐药性增加，对H. pylori根除率有重要的影响。有研究表明： 国内抗幽门螺旋杆菌治疗中，常用抗生素的耐药性比较：吠喃喋酮(0-0.现)、阿 莫西林(0-6. 8%)、四环素(0-7. 3%)、左氧氟沙星(20%-50%)、克拉霉素(139%- 52. 6%),甲硝曲(41.6%-995%)260抗生素的耐药是全球各国都面临的一个严峻问题。我