从专利角度看我国自主创新农药氟醚菌酰胺的研究现状.docx

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1、氟醛菌酰胺，化学名称为N-(3-氯-5-(三氟甲基)口比碇-2-甲基)-2,3,5,6.四氟-4-甲氧基苯甲酰胺，CAS号为1309859-39-9,是山东中农联合生物科技股份有限公司与山东农业大学于2010年联合创新研发的一种新型含氟苯甲酰胺类杀菌剂，属于琥珀酸脱氢酶抑制剂类(SDHI类)杀菌剂中的一种，是我国具有自主知识产权的创新型农药化合物，其于2012年批准获得全国农药标准化技术委员会中文通用名氟酸菌酰胺,并通过了国际标准化组织农药通用名技术委员会的审查，确定其英文通用名为f1uopimomide,化学结构式如下：作为我国自主创制农药,氟醛菌酰胺化合物的设计是以氟口比菌胺作为先导化合物

2、,根据刘长令先生的中间体衍生化法进行一系列构效关系研究，对苯环进行结构修饰后得到的，相对于杀菌谱较窄的氟叱菌胺，氟醛菌酰胺对多种真菌性病害都具有较高防效，是一种广谱杀菌剂，对葡萄霜霉病、辣椒疫霉、马铃薯晚疫病、水稻纹枯病、棉花立枯病等都有很好的防效。氟醒菌酰胺于2017年获得了中华人民共和国农业农村部颁发的原药及相关制剂农药登记证，目前在我国取得农药登记的品种有98%含量的原药(PD20170010)x氟酸菌酰胺50%含量的水分散粒剂(PD20170009)、5%氟雄菌酰胺烟剂(PD20230280),以及40%氟醛烯酰悬浮剂(PD20172273)、40%氟醵己嗖醇悬浮剂(PD2017000

3、8)、30%口比陛酯氟酰菌微囊悬浮-悬浮剂(PD20230428)复配制剂。虽然我国是农药生产和出口大国，但是大部分农药属于仿制药品种，具有自主知识产权的农药数量非常少，这也严重制约了我国农药产业的发展。氟醒菌酰胺作为我国自主创新农药的代表，研究其专利布局策略，分析其专利保护现状，为国内农药领域的相关企业提供参考借鉴,对于我国农药产业的发展具有重要的实际意义。1、专利申请概况由于氟醒菌酰胺具有突出的广谱杀菌活性，在原研化合物问世后，该品种受到了原研单位以及其他多家农药企业和科研机构的关注。截至到2023年11月，在中国专利数据库中，权利要求中涉及氟酸菌酰胺的专利申请共有82件，其申请年份和主要

4、申请人的分布(图2)。2520IIIi20102011201220132014201520162017201ft2019202320232023图1氟酸菌酰胺专利申请量的年份分布氟酸菌酰胺的第一件专利申请出现在2010年,但2011年没有相关申请，这可能是由于该物质刚刚被研发出来,原研企业对于该物质的属性研究和应用前景还在摸索阶段，所以对该物质的专利布局处于谨慎态度，其他企业和科研机构在涉及化合物的首个专利申请公开前，也无从了解该物质及其属性。从2012年开始,申请量逐步增加，2013年达到12件,这一时期的专利申请主要来自于原研企业和张通的个人申请（后变更为陕西美邦药业），专利申请的主题主要

5、集中在复配组合物方面。此后，涉及氟酸菌酰胺的专利申请保持稳定增长，2016和2017年均超过10件，2015和2018年超过5件，2023和2023年的数据略低可能由于发明专利申请公开的滞后性。尤其是在2016年，专利申请量达到单年度最多的22件,涉及多个农药企业的申请人，考虑到氟酸菌酰胺是在2017年获得了多个原药及相关制剂的正式登记证，可见在获得正式登记证之前，多家农药企业已经提前开始了氟醒菌酰胺相关技术的专利布局。图2氟酸菌酰胺专利申请的主要申请人分布从氟酸菌酰胺专利申请量的主要申请人可以看出，原研企业山东中农联合生物科技股份有限公司及其关联企业的专利申请量为14件，位居第2位,其专利申

6、请囊括了化合物、制备方法、杀菌用途、复配组合物多个方面，对氟酸菌酰胺进行了全方位、多层次的专利布局，足以看出原研企业对于该品种的重视。申请量最多的为南京华洲药业有限公司，达到16件，排名第3的是张通的个人申请（与陕西美邦药业关联），包括排名在46位的申请人，所申请的主题主要集中在氟酸菌酰胺的复配组合物方面,可见除原研企业外的其他申请人不断尝试从外围进行与氟酸菌酰胺有关的专利布局,希望通过发现效果更好的复配组合物，抢占该品种更多的市场价值。国内外知名农药企业中化农药和先正达也参与到了与氟醒菌酰胺有关的专利布局中,可见该品种凭借自身的优异效果和潜在的市场前景成功吸引到了国内外同行的注意。2、化合物

7、专利氟醛菌酰胺的化合物专申请是2010年9月7日由申请人唐剑峰等（后变更为山东省联合农药工业有限公司,其为山东中农联合生物科技股份有限公司的控股公司）申请CN102086173A,该申请于2012年8月22日授权，专利号为Z1201010274196.5氟醒菌酰胺是在氟叱菌胺物质的基础上,采用中间体衍生法改进获得的。该专利申请中要求保护通式结构的四氟苯氧基烟碱胺类化合物，其中苯氧基连接有9个具体的烷基或氟取代烷基，由于通式结构中只有一个变量，所以该权利要求实际上要求保护9个具体化合物，所连接的烷基为甲基时即为氟酸菌酰胺化合物，通式结构如下：说明书中记载了通式化合物由于结构上的氟原子具有特有的模

8、拟效应、阻碍效应、电子效应和渗透效应，使得富含氟原子的该化合物具有很好的杀菌效果，治疗活性高，抗风险能力高，持效期长且农用成本低。对9个具体化合物均给出了制备实施例，并且对照N-3-（二甲基氨基丙基）氨基甲酸丙酯测试了9个具体化合物针对霜霉病的杀菌效果,其中氟醛菌酰胺对于霜霉病的杀菌效果由药前81.5%的病叶率降低到药后15.6%的病叶率。在说明书对要求保护的范围给出了充足的支撑证据以及对该通式化合物的改进点非常明确具体的基础上,授权专利的范围基本与要求保护的范围相同。对于氟醒菌酰胺的杀菌效果,CN103444733A中进行了更深入的研究，记载了氟酸菌酰胺对12种重要农作物病原菌ECso均5g

9、m1z其中对水稻纹枯病菌、棉花立枯病菌和番茄灰霉病菌的ECso均1gm1,杀菌毒力最高，对苹果炭疽病菌、番茄叶霉病菌和苹果轮纹病菌的EC50为1.0511.276gm11杀菌毒力也很高，对棉花枯萎病菌、草莓枯萎病菌、黄瓜靶斑病菌和水稻稻瘟病菌的EC50为2.3924.566gm1,亦高于常用药剂的毒力。3、制备专利共有3件专利申请涉及氟醛菌酰胺化合物的制备分别为2010年9月7日申请的CN1o2086173A、2013年8月7日申请的CN1O3444733A和2023年6月15日申请的CNU5043774A,三件专利申请的申请人均包括山东省联合农药工业有限公司,第三件专利申请是与山东省农药检定

10、所进行的合作申请。可见，山东省联合农药工业有限公司在氟酸菌酰胺的制备方法领域具有绝对控制力。CN102086173A中采用四氟苯氧基竣酸与2-甲胺基-3-氯-5-三氟甲基口比陡直接反应制备氟酸菌酰胺类化合物,权利要求中对具体的反应条件比如投料比、反应温度和反应时间的范围进行了限定，该制备方法最终得到授权保护。CN103444733A中公开了两种氟酸菌酰胺的制备方法,一种先使用五氟苯甲酸与二氯亚飒反应得到五氟苯甲酰氯,然后与2-甲胺基-3-氯-5-三氟甲基叱陡反应得到对应结构的五氟酰胺,最后通过与甲醇钠进行酸化反应得到氟酸菌酰胺，另一种方法是四氟苯氧基竣酸先与二氯亚飒反应得到对应的酰氯，然后再与

11、2-甲胺基-3-氯-5-三氟甲基毗陡反应得到氟酸菌酰胺。上述方法虽然在专利中进行了公开，但是并未在权利要求中要求保护。CN115043774A是继以上2种制备方法公开10年之后的T牛制备方法专利，该方法使用四氟苯氧基竣酸先与固体光气反应得到对应的酰氯,然后再与2-甲胺基-3-氯-5-三氟甲基毗咤直接反应制备氟醛菌酰胺类化合物，该方法中使用固体光气代替了先前的氯化亚飒,不产生氯化氢和二氧化硫的混合气体，仅产生氯化氢，且氯化氢经回收制成质量分数30%盐酸，减小了环保压力。除了专利文献中公开的制备方法,在非专利文献中还报道了一类合成氟酸菌酰胺的方法，该方法先使用五氟苯甲酸与二氯亚飒反应得到五氟苯甲酰

12、氯，然后与2-甲胺基-5-三氟甲基毗陡反应得到对应结构的五氟酰胺，接着与氯气反应得到毗咤3位被氯取代的五氟酰胺,最后通过与甲醇钠进行酸化反应得到氟酸菌酰胺。使用该方法进一步拓展了氟醒菌酰胺的制备途径。4、组合物专利在农药领域，从技术层面来看，单一的农药对病菌的杀灭作用有一定的局限性，特别是使用一段时间后，病菌的抗药性不断增强，因此农药领域一般采用开发新药或使用复配农药来达到预期效果，这两种方法均是延缓抗性常用的方法，能起到很好的杀菌效果，但是新药研发需要的成本较高，周期较长，因此采用与不同活性成分的复配组合是延缓抗性、扩大作用谱的有效手段。另外，从专利保护的角度来看，组合物专利作为核心化合物专

13、利的必要外围专利，对于核心化合物专利的多层次保护以及化合物专利权益的合理延长发挥着重要的作用，同时在后续市场开发和应用以及专利侵权赔偿等方面,组合物专利对专利权人谋求更大的转化效益也具有举足轻重的价值。表1原研申请人的复配组合物专利申请申请日(年月日)公开号复配成分20120926CM02X45426氟酸前酸胺和百曲清2012()926CX102845427氟睡菌赛胺和井冈野素20130802CMO33553(M氟燃菌酰胺和百菌清2013()807CM03444733A氟裂菌酸胺和缴言威20141215CI(M5426(M5氟胞喳唳和氟吃的酸胺20170116(AI()6X(M599含有瞰璇基

14、哦陛解胺母环结构的已知化合物和氟哒菌嵌胺20170314CI()6SI()379氟睡菌嵌胺和笨酰菌胺201704()1CM()6942252A氟醛菌酰胺、哦理S!菌酯和咯函脑或氟唯胺20170726CXI07372506A申请人自主研发的含内防环的杀线虫通式化合物和氟龌菌歌胺20180206CN108077281丁笨吗咻和氟战衢限胺2018101()(AI(N()77056胺和f1utiani120231026CM14467949A哇诺酮类化合物和氟配葡酸胺氟醛菌酰胺的原研企业在复配组合物方面做了大量工作，申请了多项专利进行保护(表1)O从上表可以看出，原研企业的复配专利保护策略分层次逐步落实

15、，复配组合物由二元复配组合延伸到三元复配组合(CN1O6942252A),由与本领域已经熟知的农药进行组合延伸到与本领域新近研发出的农药化合物进行组合,尤其是原研企业自主研发出的新的农药化合物(CN1O7372506A)。此外，原研企业针对CN1O4542604A的专利申请同时提交了PCT国际专利申请(W02016095287A1)1该申请后续进入印度并获得了授权，由此可见原研企业具备一定的国际视野，并且瞄准了农药使用的海外主要市场印度，为氟醛菌酰胺的出海做好了前期的基础工作。除了原研企业外,其他研发单位也提交了大量涉及氟酸菌酰胺复配组合物的会伸请。南京华洲药业有限公司申请了多件氟醒菌酰胺二元复配的组合物专,包括氟醒菌酰胺分别与苯菌酮、三嘤酮、氟环嘤、丙环嘤、睡嗖菌胺、曝菌灵、烯酰吗琳、丁香菌酯、乙喀酚磺酸酯、克菌丹、苯氧菌胺、咯菌睛、恶霜灵、曝酰菌胺、灭菌丹、三嘤醇、戊嘤醇复配。张通申请了氟醒菌酰胺分别与富霜嘤、三嘤类、丙森锌、甲氧基丙烯酸酯类、霜服富、甲霜灵、多抗霉素、曝味酰胺、解嗖醇的二元复配专利，并且采用分案申请的策略获得了基于一件母案申请的多件专利申请。海利尔药业集团股份有限公司也申请了多件氟醒菌酰胺的二元复配专,包括分别与睡菌酮、氟吗咻、口引嘤磺菌胺、喋咻铜、二氧葱醍复配。对于三元复配专,目前专利申请不多,CN1o3988856A涉及氟酸菌酰胺+嗯霉灵+大蒜油的复配，