最新：早产儿代谢性骨病临床管理专家共识.docx

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1、最新：早产儿代谢性骨病临床管理专家共识摘要早产儿代谢性骨病(metabo1icbonediseaseofprematurityjMBDP)是由于机体钙磷代谢紊乱导致骨矿物质含量减少的全身性骨骼疾病。我国目前对MBDP尚缺乏深入研究和系统认识，在临床管理方面存在很多不规范之处。现基于国内外相关研究，采用证据推荐分级的评估、制定与评价方法(GradingofRecommendationsAssessment,Deve1opmentandEva1uation),制定MBDP临床管理专家共识，从MBDP的高危因素、筛查/诊断、预防、治疗及出院后随访等5个方面提出推荐意见，旨在为相关从业人员提供MBDP

2、临床管理的建议，以减少MBDP的发生及改善其近远期预后。关键词代谢性骨病；专家共识；骨质减少；骨矿化和生长；早产儿正文随着新生儿重症监护技术水平的不断提高，越来越多的极低出生体重(very1owbirthweightzV1BW)和超低出生体重(extreme1y1owbirthweight,E1BW)早产儿得以救治存活,影响其近、远期临床结局的相关合并症如早产儿代谢性骨病(metabo1icbonediseaseofprematurity,MBDP)逐渐引起业界关注。MBDP是指由于早产儿体内钙、磷及有机蛋白质基质含量不足或骨代谢紊乱所致，以骨矿物质含量减少、类骨质不完全矿化为特征的一类骨骼疾

3、病。其本质是早产儿骨矿物质含量不能满足骨骼正常生长发育所需，可伴随血生化和影像学改变，如低磷血症、高碱性磷酸酶血症和骨骼矿化不足的影像学等表现1o目前国内外缺乏MBDP筛查、诊断及防治的统一标准，故MBDP的确切发病率尚不清楚2o如MBDP未及时诊治，可影响早产儿骨骼健康及生存质量，近期常伴随宫外生长发育迟缓、呼吸机依赖甚至骨折等；远期则可能导致身材矮小、骨量峰值降低、易罹患骨质疏松症等不良后果3-4o2014年美国对246家新生儿重症监护室(neonata1intensivecareunit,NICU)的338名新生儿科医师开展了一项针对MBDP的诊治问卷调查,结果显示临床实践缺乏同质性，大

4、多医师凭个人临床经验进行相关决策50中国医师协会儿童健康专业委员会新生儿营养与健康管理学组的一项全国早产儿MBDP多中心回顾性调囹6既另一项国内单中心研究7显示,在预防、筛查及诊疗方面普遍存在不规范现象,亟需制订我国MBDP临床管理的专家共识，通过定期监测筛查高危儿，及时采取干预措施，改善MBDP的近、远期预后81本专家共识由中国医师协会新生儿科医师分会营养专业委员会、中国医师协会儿童健康专业委员会新生儿营养与健康管理学组、中国当代儿科杂志编辑委员会共同发起,已通过厦门大学附属妇女儿童医院/厦门市妇幼保健院人体研究伦理委员会审查批准(批准号：KY-2023-084)z并在中国临床试验注册中心注

5、册(),注册号ChiCTR2100042195o由新生儿科、儿童保健科、临床营养科、循证医学、流行病学和医学杂志编辑部等领域的专家组成多学科共识工作组，经过反复多次讨论修改，并经多学科共识工作组审议，最终达成此共识。目标人群是早产儿。计划应用人群为围生医学工作者、新生儿科医师、儿童保健科医师、骨科医师、营养师、社区医疗保健工作者和相关护理人员。本共识旨在为相关从业人员提供MBDP临床管理建议。本共识通过bone、neonate,infant3个关键词检索英文文献，检索数据库包括MED1INE、PubMedxWebofScience.UpToDatexBMJCIinicaIEvidence、Na

6、tiona1Guide1ineC1earinghouse、JoannaBriggsInstitute1ibrary.COChrane1ibrary等。通过钙、磷、代谢性骨病、骨质减少、骨矿化和生长等关键词检索中文文献，检索数据库包括中国生物医学文献服务系统、中国知网、万方数据库等。所有文献检索截止于2023年12月1日。文献筛选流程见图1o文献证据水平和推荐等级采用证据推荐分级的评估、制定与评价（GradingofRecommendationsAssessment,Deve1opmentandEva1uation,GRADE）的方法，将证据质量分为高（A中（B1低（C）和极低（D）4个等级,推

7、荐强度分为强推荐（1弱推荐（2）和高质量临床实践声明（goodpracticestatementzGPS）3个等级9-1101高危因素推荐意见一：孕妇维生素D水平过低、使用硫酸镁5d、胎盘功能不全、绒毛膜羊膜炎、先兆子痫和胎儿宫内生长受限等是MBDP的产前高危因素（C级证据，弱推荐工推荐意见二：男婴、胎龄32周和/或出生体重150Og的极/超低出生体重早产儿、钙/磷/维生素D补充不足、单纯母乳喂养是MBDP的生后高危因素（C级证据，弱推荐X推荐意见三：早产儿合并支气管肺发育不良、坏死性小肠结肠炎、胆汁淤积性肝病等，使用糖皮质激素、甲基黄瞟岭类药物、拌利尿剂、苯巴比妥、苯妥英钠等，延迟建立肠内营

8、养，肠外营养治疗时间4周和制动4周,这些是MBDP的病理性高危因素（B级证据,弱推荐工胎儿宫内80%矿物质储备发生在妊娠24-40周，高峰期在34周；至足月时，矿物质储备量钙约20g（沉积率为每日100120mg/kg磷约10g（沉积率为每日5065mg/kg）12o胎儿维生素D的储备依赖于母体的25羟基维生素D25（OH）D水平,足月时维生素D仅达到母体水平的50%70%13o美国肠内肠外营养协会临床指南14指出,孕妇维生素D补充不足（600IUdX妊娠22周后每天补充钙剂2g及孕期长期使用硫酸镁（5-7d）是MBDP的高危因素；胎盘炎症如绒毛膜羊膜炎、胎盘功能不全如宫内生长受限和先兆子痫等

9、使胎盘功能受损,胎儿骨量减少，导致生后MBDP发生风险增加。宫内较高的雌激素、降钙素及较低的甲状旁腺激素（parathyroidhormone,PTH）环境，可促进胎儿高血钙状态，有利于骨构造和皮质下骨的形成，使骨矿物质密度持续高效增加。由于早产儿提前出生，矿物质转运突然中断，激素水平骤然变化，生后早期肠内外营养中钙、磷和维生素D的补充不足或钙磷比例不当,以及各种并发症影响钙、磷和维生素D的代谢等，胎龄32周早产儿的骨矿物质含量比足月儿低25%70%,且胎龄越小，出生体重越低，MBDP发病率及严重程度越高6,150国内外相关研究显示，E1BW早产儿的MBDP患病率为50%左右;V1BW早产儿的

10、MBDP患病率为20%30%,其中17%34%可发生自发性肋骨或长骨骨折6,15-17o此外，男婴肾脏发育相对不成熟和雌激素水平相对低下,肾小管磷排泄增加和重吸收减少更易罹患MBDP17-18o母乳中维生素D含量仅2550IU/1,未经强化的足量母乳喂养（每日180-200m1/kg）只能提供同胎龄胎儿钙磷宫内获得量的1/3,母乳中钙磷含量不能满足早产儿骨矿化需求。研究显示，有强化营养指征的早产儿给予持续纯母乳喂养者MBDP发生率为40%,而早产儿配方奶喂养者MBDP发生率仅为16%5,190国内多中心调查结果显示，胎龄32周早产儿纯母乳、强化母乳、早产儿配方奶、混合喂养组MBDP发生率分别为

11、27.8%、19.4%、13.4%、21.8%60使用足月儿配方奶或其他未强化钙、磷和维生素D的特殊配方奶喂养等均会增加MBDP的发生率8,200早产儿罹患胆汁淤积性肝病、坏死性小肠结肠炎尤其是术后、支气管肺发育不良等均会造成钙、磷和维生素D的吸收不良和消耗增加；在实施肠外营养过程中，由于受钙磷溶解度低、温度不稳定、配制方法的不同及液体限制等多种因素的影响，钙磷的生物利用度难以维持充足的骨矿化需要量;玻璃瓶包装的葡萄糖酸钙存在铝污染问题210研究显示,接受肠外营养治疗4周的早产儿骨骼内铝含量是对照组的10倍，铝过多沉积于骨帽表面，影响成骨细胞活性，可降低青春期脊柱骨矿物质含量和骨小梁面积14o

12、一些药物如糖皮质激素、甲基黄瞟吟类药物和伴利尿剂等可增加破骨细胞活性，抑制成骨细胞增殖,减少胃肠道对钙的吸收,促进肾小管对钙的排泄；苯巴比妥、苯妥英钠可增加25(OH)D的分解代谢，从而增加MBDP的发生风险20O研究显示，NICU中的早产儿制动4周，且由于早产儿失去了在宫内对抗子宫壁的主动运动刺激，从而抑制成骨细胞增殖，增加破骨细胞活性，导致骨质吸收和尿钙排泄增加，骨矿物质含量和密度分别减少11%(P=0.06)和14%(P=0.02),使MBDP发生风险增加2202MBDP的诊断和筛查推荐意见一：血碱性磷酸酶(a1ka1inephosphatase,A1P)900IU1,伴有血磷1.8mm

13、o1/1高度提示MBDP。出生3周后血PTH180pg/m1,伴有血磷1.5mmo1/1,提示严重MBDP(C级证据，弱推荐推荐意见二：不推荐将25(OH)D作为MBDP的诊断依据(GPS1推荐意见三：不推荐使用双能X线吸收法(dua1energyX-rayabsorptiometry,DEXA)作为MBDP常规筛查的检查(A级证据,强推荐I推荐意见四具有MBDP高危因素的早产儿建议进行MBDP筛查;GPSMBDP的诊断需要综合病史、临床表现、生化指标和影像学检查。目前MBDP的确诊多基于典型的临床表现和X线片发现,但此时骨矿物质密度已显著下降。MBDP早期症状隐匿,无统一明确的诊断方法，因此

14、早期发现和诊断较为困难。为减少MBDP所带来的不良预后,对具有高危因素的早产儿进行筛查并早期干预意义重大。新生儿骨质状况评价方法包括生化指标和影像学检查。2.1 血生化指标临床常用的血生化指标为血清钙、磷、A1P.PTH和25(OH)D.体内血钙水平受降钙素和PTH共同调节。血钙降低时，机体在PTH调节下通过动员骨钙维持血钙水平，当机体缺钙时血钙可正常或偏高，MBDP晚期骨钙储备耗竭时才出现血钙降低，所以血钙对MBDP早期诊断无价值。血磷浓度可较好反映骨磷储备状况，血磷持续降低提示磷摄入不足和骨质疏松的风险增加23,血磷1.8mmo1/1提示低骨密度的特异度为96%,但灵敏度仅为50%,不适用

15、于早期诊断24oA1P是由多种组织分泌的糖蛋白酶，至少有4种同工酶。新生儿体内90%的A1P来源于骨骼，作为一种成骨细胞成熟的活性标志物，能较好反映骨骼代谢状况。A1P在生后23周呈生理性轻度升高；当体内矿物质缺乏伴A1P进一步升高才考虑MBDP的诊断。需要指出的是胆汁淤积症、感染和铜缺乏等因素也会导致A1P增高,而锌缺乏或应用糖皮质激素可导致A1P反应性下降，从而干扰临床判断。关于A1P是否适用于MBDP的诊断及阈值范围,各研究结果不同。Hung等25研究发现,在胎龄34周早产儿中,采用前臂X线诊断MBDP,血A1P700IU/1的诊断敏感度为73%,特异度为74%oViswanathan等

16、26在一项纳入230例胎龄30周的E1BW早产儿的回顾性分析中发现，A1P500IU/1与MBDP相关。FigUeraS-AIOy狙27对336例V1BW早产儿进行了DEXA检查，以及血A1P、钙和磷指标的检测，也发现A1P500IU1与低骨矿物质密度相关。Backstrom等24发现根据DEXA检查结果,A1P900IU/1伴有血磷1.8mmo1/1诊断MBDP的灵敏度和特异度分别达Io0%和71%A1P水平的增高与MBDP的发生相关,可早于临床症状的出现280PTH的分泌主要受血浆钙离子浓度调节，通过动员骨质溶解、促进肾小管对钙的重吸收和磷酸盐的排泄，维持血钙水平。新生儿尤其是早产儿尚无统一的PTH正常值范围。Matejek等29连