最新：甲基丙二酸血症合并同型半胱氨酸血症cblC型所致脑积水诊疗与预防专家共识.docx

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1、最新：甲基丙二酸血症合并同型半胱氨酸血症CbIC型所致脑积水诊疗与预防专家共识摘要甲基丙二酸血症(methy1ma1onicacidemia,MMA)是一组严重的遗传代谢病,MMACHC基因变异所致MMA合并同型半胱氨酸血症cb1C型是MMA中最常见的类型部分严重患儿在新生儿期到婴儿期合并脑积水,需要通过生化代谢、影像学检查、基因分析及早诊断。患儿临床表型为MMAx高同型半胱氨酸血症和脑积水的叠加，如治疗不及时或治疗不当，常引起严重的神经系统后遗症，病死率高。对于CbIC型MMA合并脑积水患儿,在粘胺素、左卡尼汀、甜菜碱等个体化代谢干预的同时对症治疗，动态评估脑积水变化，必要时进行脑室-腹腔分

2、流术等手术治疗，多学科联合早期诊治是改善预后的关键。本共识就CbIC型MMA合并脑积水的临床表现、诊断、治疗、随访、预防及产前诊断等要点进行论述。甲基丙二酸血症(methy1ma1onicacidemia,MMA)是一组严重的出生缺陷，是我国最常见的有机酸代谢病12,31我国782万名新生儿筛查结果显示，MMA发病率为1/152132,各地有差异，山东省高达1/39204z浙江省为1/647085oMMA的病因为甲基丙二酰辅酶A变位酶缺陷或其辅酶钻胺素(维生素B12)代谢障碍，根据是否合并同型半胱氨酸血症，分为单纯型MMA和MMA合并同型半胱氨酸血症(简称合并型MMA）1,6,7,我国合并型M

3、MA约占70%1,8o合并型MMA包括Cb1C、部分CbID、CbECb1J和部分CbIX型。除Cb1X型为X-连锁遗传病外，其他均为常染色体隐性遗传病，其中MMACHC基因致病变异所致的CbIC型MMA是最常见的类型1,6,7o不同患儿个体差异显著,可导致全身多系统损害，包括神经、血液、消化、肾脏、心血管、呼吸系统和眼部疾病等1,6,90脑积水是CbIC型MMA严重神经系统并发症之一，多在新生儿期到婴儿早期发生，甚至于胎儿期即可能通过超声、MR1等检出。6.6%25.6%的CbIC型MMA患儿合并脑积水8,10,110脑积水是一种严重的结构性脑损伤,由于脑脊液循环或吸收障碍，导致脑脊液在颅内

4、脑室系统和（或）蛛网膜下腔积聚，可引起白页内压增高及进行性脑损害，如果不能早期治疗，将引起不可逆性脑损伤，导致智力、运动障碍及视力残疾，严重时可致死12J3J40已知多种遗传和非遗传性疾病可导致脑积水，需多学科联合防控，在针对病因治疗的同时进行引流等治疗，以改善预后12,14,15o对于Cb1C型MMA合并脑积水患儿，需要在代谢干预的同时动态评估脑积水变化，必要时手术治疗，减少伤残及死亡1,11,16o为进一步提升CbIC型MMA合并脑积水的诊断、治疗及预防策略，中国妇幼保健协会出生缺陷防治与分子遗传分会、中国优生科学协会早产与早产儿管理分会、中华预防医学会残疾预防与控制专业委员会、北京医学会

5、罕见病分会组织多学科专家进行讨论，参考国内外的经验及指南，就CbIC型MMA合并脑积水的临床表现、诊断、治疗、随访、预防及产前诊断等要点进行综合分析并达成以下共识。一、CbIC型MMA合并脑积水的临床表现和机制脑积水多见于CbIC型MMA患儿，该类患儿除MMA外，血浆或血清总同型半胱氨酸水平显著增高(多高于50.0mo11cb1C型MMA合并脑积水的患儿多见于早发型(发病年龄1岁)10,11,12o76例CbIC型MMA合并脑积水患儿的研究中,5例经新生儿筛查发现，71例为发病后临床诊断,其中早发型68例(95.8%z6871),19例(27.9%J9/68)在新生儿期出现惊厥、呕吐、意识障碍

6、、贫血等异常；晚发型(发病年龄1岁)3例(4.2%,3/71)10oCbIC型MMA合并脑积水属于脑脊液吸收障碍导致的交通性脑积水，机制尚不清楚，持续高同型半胱氨酸血症及低蛋氨酸血症可能导致脑积水，甲基丙二酸的直接神经毒性和氧化应激反应可能引起脑萎缩10,16,17o持续高同型半胱氨酸血症可直接损伤血管内皮，使动脉搏动受限，影响脑脊液的吸收,导致神经毒性、低甲基化水平和血管内皮损伤等病理损葡18z19,20,进而使颅内动脉血管管壁JI1页应性下降,影响脑脊液的弥散和重吸收，导致颅内压升高、脑室扩张20,21oCbIC型MMA合并脑积水患儿的病情严重，主要表现为智力、运动发育迟缓或倒退、喂养困难

7、、呕吐、意识障碍、惊厥、眼球震颤和肌张力异常。随着颅内压增高，患儿出现前因膨隆、落日眼征，头围正常或增大，常伴有视神经萎缩，严重时甚至失明10,11,12o此外，Cbic型MMA还常导致代谢紊乱和多系统损害，如巨幼细胞性贫血、间质性肺病、血栓性微血管病、肾功能不全、肺动脉高压、心肌病和皮肤黏膜损害等1,8,9o专家共识一对于MMA患儿，应检测血浆或血清总同型半胱氨酸，以鉴别单纯型及合并型MMA,并监测脑发育情况，早期发现合并脑积水的患儿。二、Cb1C型MMA和脑积水的诊断（一）Cb1C型MMA的诊断1 .一般检验：血常规、尿常规、肝肾功能、血气分析等检查有助于评估病情及脏器功能，典型患儿常见巨

8、幼红细胞性贫血，蛋白尿、血尿提示肾损害，血液尿素氮、肌肝增高提示肾功能不全。一些患儿在急性期发生代谢性酸中毒、高氨血症等代谢紊乱1,6,7o2 .血浆或血清总同型半胱氨酸浓度:显著增高（15.0mo11I1,6,703 .血氨基酸、酰基肉碱谱及尿有机酸分析：可以采用液相色谱-串联质谱法检测血液氨基酸及酰基肉碱谱,采用气相色谱-质谱联用分析法检测尿有机酸。CbIC型MMA患儿血丙酰肉碱增高(5.0mo11)或正常，游离肉碱正常或降低(0.25),丙酰肉碱/乙酰肉碱比值增高(0.25X部分患儿血蛋氨酸降低(0.25尿甲基丙二酸、甲基枸檬酸、总同型半胱氨酸等代谢产物显著增高口，6,7o4 .基因分析

9、：可采用Sanger测序或高通量测序分析患儿及其父母的MMACHC基因，CbIC型MMA患儿MMACHC基因存在复合杂合或纯合致病变异。MMACHCc.609GA是我国cb1C型MMA患者最常见的致病变异，合并脑积水患儿也最常见c.609GA变异9,10,16,也有c.658_660dekc.567dupT和c.217CT等其他变异10,11,161(二)脑积水的诊断与鉴别诊断1 .头颅影像学检查(1)颅脑超声：对于前因未闭合的CbIC型MMA婴儿，在代谢干预的同时每24周进行一次颅脑超声检查，如无异常，监测到半岁。如发现侧脑室增宽等脑积水征象，每2周进行颅脑超声检查，并转神经外科进一步确诊2

10、2,23,240(2)头颅MR1或CT:CbIC型MMA合并脑积水患儿的影像学异常与其他疾病导致的脑积水患儿表现相似，可见脑室系统增宽、蛛网膜下腔增宽、脑实质变薄、脑室周围白质受压,还可见月并脏体变薄、髓鞘化延迟或硬膜下积液等异常14,15,220(3)影像学检查诊断脑积水的依据15,23:经前卤颅脑超声脑室指数：达同胎龄儿第97百分位+4mm、前角宽度610mm24;CT片上额角最大宽度与同一水平颅骨的内板内径之比:0.4为正常,0.40.5为临界状态，0.5提示脑积水为5,23,24;Evan比(又称Evan指数)：同一CT层面上额角最大宽度与最大双顶径之比0.31523,24o2 .脑室

11、或腰椎穿刺测压和脑脊液检查：白页内压力高于正常值上限(儿童40110mmH20)可诊断脑积水。脑脊液常规、生化、涂片、培养，相关微生物检查，以及脑脊液总同型半胱氨酸检测，可协助脑积水的病因诊断，并判断是否合并卢页内出血及中枢神经系统感染14,15,22o3 .鉴别其他原因导致的脑积水：通过临床、生化代谢、影像学检查和基因分析，鉴别其他遗传及非遗传性疾病引起的脑积水。(1)颅内出血和颅内感染：是导致脑积水的主要非遗传性病因，可通过病史、脑脊液检查、头颅影像学检查进行鉴别诊断15,22,241(2)先天性脑积水：活产儿先天性脑积水的发生率为0.5/10000.8/100014z22z遗传缺陷是导致

12、先天性脑积水的主要病因,已知多种基因变异，如1ICAM、MPDZxCCDC88CxAP1S2等基因，通过家族史、生化代谢及基因检测可鉴别13z14z25o(3)其他遗传代谢病导致的脑积水：如黏多糖贮积病I型和型261Dandy-WaIker综合征271蛋白质糖基化异常270专家共识二重视CbIC型MMA合并脑积水的早期识别和诊断。(1)对于可疑CbIC型MMA患儿,需进行以下检查鉴别诊断:血常规、尿常规、肝肾功能、维生素BI2、叶酸、血气分析等一般实验室检查；血浆或血清总同型半胱氨酸浓度；血氨基酸、酰基肉碱谱及尿有机酸分析；基因检测。(2)对于可疑脑积水的患儿，需完善：影像学检查(颅脑超声、头

13、卢页MR1或CT);脑室或腰椎穿刺测压和脑脊液检查,分析脑积水的原因，并判断是否合并颅内出血及中枢神经系统感染。三、Cb1C型MMA合并脑积水的治疗CbIC型MMA合并脑积水在发病原因、病理生理改变等方面都与其他原因引起的脑积水有很大差异，因此在治疗上也与其他疾病不同。CbIC型MMA合并脑积水的治疗需要多学科参与,内科以针对MMA的代谢干预、康复训练和对症治疗为主，外科主要针对脑积水治疗。1.cb1C型MMA的内科治疗：钻胺素、左卡尼汀、甜菜碱等药物治疗为主要策略，可正常饮食，保证氨基酸、脂肪、碳水化合物等营养素的需求。理想的治疗目标是将血总同型半胱氨酸浓度控制在30mo11以下，血游离肉碱

14、浓度维持在30-100mo11,丙酰肉碱浓度控制在5mo11以下，丙酰肉碱/乙酰肉碱比值0.3,蛋氨酸浓度维持在正常水平，尿甲基丙二酸浓度明显降低1,6O部分患儿经药物治疗后脑积水可得到控制并且逐渐好转6,16(1)钻胺素(羟钻胺、腺苜钻胺、甲钻胺、氧钻胺):为甲基丙二酰辅酶A和同型半胱氨酸代谢相关的辅酶，补充钻胺素可以降氐甲基丙二酸和同型半胱氨酸的水平。首选羟钻胺,肌肉注射为主,起始剂量110mg次，初始治疗每天1次肌肉注射，可连用5d至2周，病情稳定后减量，根据复查后的血总同型半胱氨酸、丙酰肉碱/乙酰肉碱比值及尿甲基丙二酸水平,每周13次肌肉注射，长期维持1,6z10o(2)甜菜碱：可以促

15、进同型半胱氨酸甲基化形成蛋氨酸，常用剂量100300mg(kgd),甜菜碱的有效半衰期很短，应分24次口服，同时监测血总同型半胱氨酸和血浆蛋氨酸浓度1,6,10o(3)左卡尼汀：可促进甲基丙二酸等有机酸的代谢，剂量为30-200mg(kgd),急性期可以静脉注射或肌肉注射，稳定后口服，长期维持1,6,10o(4)亚叶酸：不作为长期治疗药物，仅用于合并巨幼红细胞贫血患儿。常用口服剂量为3.75-15mg/d,可分次口服口，6,100(5)对症治疗：急性期以纠正代谢性酸中毒和补液治疗为主；对于合并高氨血症的患儿可给予精氨酸200-500mg(kgd苯丁酸钠250-500mg(kgd)等治疗。对于合并严重代谢性酸中毒的患儿可考虑血液净化治疗，尽快清除体内有毒代谢产物。根据患儿个体情况给予其他对症治疗,如抗感染、止惊、护肝、降血压、心肌保护和营养支持等1,6,7o2 .脑积水的外科治疗：CbIC型MMA引起的脑积水属于脑脊液吸收障碍所形成的交通性脑积水，目前最常用的手术方式是脑室-腹腔分流术，少数患儿经内镜三脑室底造屡术也可能有效14,15,280(1)脑室-腹腔分流术适应证：脑室系统扩大并伴有颅内压增高、脑功能损害等