最新：中国Prader-Willi综合征诊治专家共识.docx

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1、最新：中国Prader-Wi11i综合征诊治专家共识Prader-Wi11i综合征(PWS,OMIM176270)又称肌张力低下-智能障碍-性腺发育滞后-肥胖综合征、普拉德-威利综合征，由Prader等于1956年首次报道，是最早被证实涉及基因组印记的遗传性疾病2。国外不同人群的发病率约为1/10000-1/30000,我国缺乏流行病学资料3,4,5。PWS是症状性病态肥胖的重要病因之一，早期诊断和合理干预对改善患儿的生活质量、预防严重并发症和延长寿命至关重要2,345,6,7。为填补我国PWS患儿早期识别、合理干预适宜技术的空白，中华医学会J闲学分会内分泌遗传代谢学组在广泛讨论的基础上，提出

2、以下PWS诊治共识以资广大临床医师借鉴。临床表现PWS的临床表现复杂多样，自胎儿期起已有异常表现、并呈现随年龄而异的时序化临床症候群，涵盖了生命过程中生长、发育、代谢等各方面。我国对儿童PWS已有临床特征研究等报道，但主要为家系或个例报道，其中相对大样本的研究提示中国PWS患者与国际上普遍描述的以西方人群为主体的临床表现不尽相同(表1)。中国PWS患儿在胎J脚活动减少,新生儿期均存在肌张力低下，婴儿期喂养困难，但只有12.9%的患者身材矮小，54.8%具有典型面容,35.5%表现出自我皮肤损伤8。婴儿期营养不良是中国PWS患儿突出的表现9。具有广泛代表性的中国儿童PWS临床特征谱尚待更大样本资

3、料总结。S1PrdderWIIH综合征不同年龄段的主要临床表现-5MNM9MWaiWWtt*MMtt-18）1fi-）B讯可襁S1年&瑁3畤症性冰客就。S动少.才生用杂力&S网版可D仪后鎏国育岌日若修外签播2HK.在新笠/RBJ期:：*In生工生性*）.Q:长版9.SC.N.上户：但8ENZ性矶M任下K一生：男Wa年金、Ie、小防得37r12.角向下：与艮6皎员由O&CU1）.港证瞅沅力.女要招.uawa在：的子e/祀H,逼。住力充免量（aasen4遗传机制PWS为父源染色体15q11.2-q13区域印记基因的功能缺陷所致。15q11.2-q13区域长约6Mb,从染色体长臂远端至着丝粒方向可依

4、次分为远端非印记区域、Ange1man综合征印记区、PWS印记区及近着丝粒处断裂点BP1和BP2间的非印记区域4个亚区。印记中心（imprintingCenter）位于PWS印记区内SNURF-SNRPN基因启动子区域，掌控印记区内父源印记与母源印记之间的转换2,3,4。PWS主要遗传类型包括：1 .父源染色体15q11.2-q13片段缺失（西方PWS患者占65%75%）,包括缺失I型T1D（BP1BP3间）、缺失型T2D（BP2BP3间）;中国和亚洲人群该型的比例稍高于80%,要高于西方人群8,10,1112。2 .母源同源二倍体（materna1uni-parenta1disomyzUPD

5、）导致15q11.2-q13区域的父源等位基因缺失（占20%30%）o3 .印记中心微缺失及突变（占1%3%）。极少数PWS患儿（1%）由于15号染色体发生平衡易位，尽管保留了Snurf-Snrpn基因的启动子和编码序列及其转录活性，但患儿仍呈PWS的典型表现。已有报道指出父源表达的sn。RNA基因簇SNORD116的缺失可能与PWS的表型关系密切口3z14o诊断一、临床评分诊断中国儿童的PWS临床特征与国外不尽相同。制定PWS临床诊断评分标准时需考虑种族差异8。考虑到我国此领域相关研究尚少，现阶段PWS临床评分标准，推荐仍以参考国际标准为宜。目前国际上通行的PWS临床评分标准主要根据Ho1m

6、等口5于1993年提出、2012年Cassidy等3修正后的标准：包括6条主要标准、11条次要标准和8条支持证据。年龄3岁总评分5分以上,主要诊断标准达4分即可诊断;年龄3岁总评分8分以上，主要诊断标准达5分即可诊断（表2）表2Prade1Wi1Ii综合征的临床评分标准标送内容主要标准（1分倾）1.新生J闲娶J牌队张力低下、吸吮力差2.娶J腐隈养、存活园足3.6岁间体里过快增加，纪群、贪食4.特征住面容：烫J牌头项长、宅脸、杏仁眼、小祷、港上港、哺用向下（3种及以上）5.外生殖器小、青春发育延迟，或发育不良*青春期性征发肓延迟6.发育迟缓.智力漳碍次要除准（05分便）1.胎动减少.gy1tg.

7、少动2.特征性行为问题：易怒、情急爆发和强迫性行为等3.赠呼：S皆僖4.除时仍砌Y无家族遗传）5.色素沉君加g（与家庭成员相比）6.与同身居人相比，小手（正常值第25百分位数）和小足（正笔值第10百分位数）7.手窄、双尺詈边缘跌乏弧度8.内斜视.近视9.IS波然晴.可E角结曲10.语言清策度异常11.自我皮肤JS伤（抠、抓、浇等）二、分子遗传诊断PWS临床评分诊断标准受年龄、病程、种族等多因素影响，易致漏诊或延误诊断，确诊需依据分子遗传诊断。诊断方法包括染色体核型分析技术、荧光原位杂交(F1SH)、微卫星连锁分析(Shorttandemrepeat,STR)和甲基化分析等16。甲基化特异性聚合

8、酶链反应(MS-PCR)应用早而广泛，检测符合率99%,但无配套试剂、操作较为繁琐，且无法区分各种缺陷类型；但其价格低廉，对于该实验条件较成熟的单位可作为筛查手段。甲基化特异性多重连接探针扩增(MS-M1PA)通过设计好的多组特异性探针可同时检测染色体多个位点的基因缺失、重复突变，结果符合率99%,但无法区分UPD和印记中心甲基化异常，需结合STR分析明确诊断并分型17,18,19。MS-M1PA检测费用相对较贵，但有标准化配套试剂。综合国际已有经验和国情，建议根据所在实验室已有条件和经验选择相应的分子诊断方法。鉴别诊断不同年龄段的PWS表现不一，需要按照就诊相应年龄鉴别诊断。1 .婴J翩的肌

9、张力低下需要与以下疾病进行鉴别：(1)新生儿败血症、中枢神经系统继发性异常如缺血缺氧性脑病；(2)各类神经肌肉疾病，如先天性强直性肌营养不良1型、脊肌萎缩症、先天性肌营养不良、糖原累积症2型等;其他遗传综合征如Ang1eman综合征、脆性X染色体综合征等。2 .儿童期出现肥胖和智力异常的鉴别诊断：（1）心理性疾病等所致继发性肥胖；（2）伴有以上类似症状组分的遗传综合征如Rett综合征、A1bright遗传性骨病、Cohen综合征、Bardet-Bied1综合征、A1strom综合征、Urban-ROger综合征、Camera综合征、Vasquez综合征等X3）染色体缺失或重复类疾病如1P36、

10、2q37.3、6q16.2JOq26、3p25.3-26.2xXq27.2-等。对于经MS-M1PA等甲基化分析未发现阳性结果的患儿，需结合染色体G显带核型分析及arrayCGH等分析结果，明确是否存在其他原因造成的PW样表型3,20。治疗PWS的治疗应采用包括内分泌遗传代谢、康复理疗、心理、营养、新生儿、眼科、骨科、外科等在内的多学科参与的综合管理模式，根据不同年龄段患儿的表型特征，针对不同的内分泌代谢紊乱及相关问题进行有效干预网。一、饮食行为与营养管理早期的饮食治疗和长期的营养监测可以改善预后。对于肌张力低下伴进食困难的婴幼1阊患儿，应尽力保证足够的热量摄入。对于吸吮无力者，可给予鼻饲管或

11、特殊奶嘴喂养。对于年长儿，需严格管理食物，包括严格控制饮食规律，甚至将食物储存处上锁。制定三餐计划，在下一餐时间未到之前，不允许给孩子计划外的食物。尽早的饮食治疗和坚持长期的营养监测能改善预后。对饮食行为，至今尚无一种药物可以帮助控制食欲。曾有研究应用奥曲肽（生长抑素类似物）试图降低胃饥饿素水平，结果未能改变饮食行为。胃减容手术能否用于PWS尚存争议，有报道该手术后既不能改变患儿的饱腹感，也不能改善过度摄食行为，而且手术的并发症发生率较高。根据我国目前的国情，不推荐该手术用于常规治疗。仅限于个别临床综合技术能力强的中心，在常规保守干预疗法失效的情况下，为挽救患儿极重度肥胖可能产生的致死性危险，

12、谨慎开展探索性手术治疗。二、性腺发育不良及青春期发育问题的处理PWS患儿同时存在下丘脑功能低下所致低促性腺激素性性腺功能低下和原发性性腺缺陷。多数出生时即表现有性腺功能减退，但部分患儿可能迟至青春发育年龄才被发现。男性隐睾发生率近100%,小睾丸76%,阴囊发育不全69%女性阴唇及/或阴蒂发育不全76%,56%发生原发性闭经，44%有自发性月经初潮（大多于15岁后才出现）;14%有阴毛早现，3.6%发生性早熟。1 .隐睾和外生殖器发育不良的处理和人绒毛膜促性腺激素（hCG）的应用:男性PWS性腺功能减退患儿在生后早期（6个月）经睾酮或hCG治疗可以改善阴茎大小，促进阴囊发育，并有可能协助睾丸下

13、降到阴囊。2014年美国泌尿外科学会共识倾向推荐此类患者采用手术疗法。如果采用hCG治疗，总量不宜超过15000IU21o由于PWS患者的手术风险高于普通儿童，为避免手术本身以及全身麻醉呼吸并发症的风险，对于远端型隐睾,推荐可先试用hCG治疗。12月龄内患儿hCG每次250IU,1岁以上患儿hCG每次500IU,每周肌注2次，共6周22,极不佳时仍应尽快考虑手术治疗。合适的手术时机为2岁以内7,近端型隐睾以手术治疗为宜。2 .青春期性激素替代治疗：PWS患者常需要性激素治疗以诱导、促进或维持青春发育。性激素替代治疗还对骨骼正常的发育、肌肉量的增加有积极意义，并具改善患者性生理正常化的作用。但也

14、存在较大争议，男性患儿雄激素替代可能产生行为问题，女性患儿雌激素替代治疗可能产生月经相关的卫生问题7。因此建议PWS患儿的性激素替代治疗需要与患者监护人充分讨论利弊，确定监护人意见后方可实施。3 .性早熟的处理：约有15%30%的PWS患儿可发生肾上腺皮质功能早现，约4%的患儿可能出现真性性早熟。但由于此类患者的性发育往往为非持续性（可自发停滞），故一般不建议采用GnRHa治疗。三、生长激素（GH）治疗1 .PWS开始应用基因重组人生长激素（rhGH）治疗的年龄：40%100%PWS患儿因GH缺乏导致身材矮小。2000年美国FDA批准rhGH用于治疗PWS儿童矮小，而欧洲批准rhGH治疗PWS

15、主要是用于改善瘦体重，而不论是否合并矮小5,23。为此,按照美国标准PWS患儿需要达到矮小标准方可治疗，故初治年龄会偏大，而按照欧洲标准则需要早期治疗。但对于确切的起治年龄，至今为止国际上尚未有统一的指南，一般认为初治时间为婴幼儿早期、肥胖发生前（通常为2岁前）。研究发现,早期（生后36月龄）开始rhGH治疗还可以改善患儿精神运动发育24,25,26,27。建议在不存在明显GH使用禁忌证的情况下,宜早于2岁开始rhGH治疗,以助肌肉组织发育、改善肌力，改善摄食能力并尽早纠正代谢紊乱情况。2 .rhGH治疗的推荐剂量：考虑到PWS患儿在儿童期开始即可能出现超重、肥胖，因此推荐采用体表面积计算rhGH用量。起始剂量为0.5mg(m2d),并根据IGF-I水平(在同年龄同性别参考值的+1+2标准差范围内)调节剂量，建议每36个月调整1次，逐渐增加至1.0mg(m2d)3,6,7,28,29,每日总剂量不超过2.7mgo3 .rhGH治疗的持续时间和停药指征：rhGH治疗可一直持续至成年期，即使骨髓完全融合仍