（优质）丁苯酞氯化钠注射液-详细说明书与重点.docx

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1、丁苯配氯化钠注射液英文名:Buty1phtha1ideandSodiumCh1orideInjection汉语拼音：DingBenTai1vHuaNaZhuSheYe【成份】本品活性成份为丁苯献，其化学名称:d1-3-丁基-1(3H)-异苯并映喃酮。分子式:C12H14O2分子量:190.24,辅料:氯化钠、羟丙基-环糊精、注射用水。【性状】本品为无色的澄明液体。【适应症】用于急性缺血性脑卒中患者神经功能缺损的改善。【规格】IOOmI；丁苯献25mg与氯化钠0.9g.【用法用量】本品应在发病后48小时内开始给药。静脉滴注，每日2次，每次25mg(100m1),每次滴注时间不少于50分钟，两次用

2、药时间间隔不少于6小时，疗程14天。PVC输液器对丁苯曲有明显的吸附作用，故输注本品时仅允许使用PE输液器。本品在发病48小时后开始给药的疗效、安全性尚无研究数据.【不良反应】丁苯酸氯化钠注射液组(n=606)和对照组(n=243)不良事件总体发生率分别为24.59%和26.75%,研究者判断不良事件与试验药物的关系多为无关或可能无关，其中，多形红斑形药疹(药疹)可能与试验药物有关，未发生与试验药物有关的严重不良事件。发生的不良事件如下：WWttI(K3)不1件8D.3W0.17%尿(I!8H依B常Uitmaw康野常*nnKV9啤升Bn%MASK*IBBSaIfeURA南峥咳建惑9ffWB奸飨

3、白祟升J1M禺OS升.RM头，模B出而G电R2交J不囱件名称Iw(n-343)J1_!41%0.%0.00%0.0OKaiS3.70%1%123%0,41%2.OOKO(XM0.82%000%不良反应如下：I期临床研究（n=84）:不良反应仅在单次给予丁苯酣较大剂量时出现,80mg组1例受试者出现轻度双眼不适（1/6）,IoOmg组1例受试者出现困倦思睡（1/4）、2例受试者出现肢体酸软（2/4）、1例受试者出现头部昏沉感（1/4）,12Orng及16Omg组共有6例受试者出现心率减慢（6/10）,最慢心率42次/分钟，多于停药后逐渐恢复正常。多次给药组10例受试者，用药方法为每次50mg每日

4、二次连续给药，其中2例受试者出现AST升高、1例受试者出现A1T升高、1例受试者出现肢体酸软。II、I11期临床研究:丁苯酸组（n=522）和对照组（n=229）不良反应发生率分别为7.47%和6.99班按系统分类，两组间不良反应发生率及实验室检查均无统计学差异（P005）,不良反应发生率采用下列方法表示:非常常见（o）；常见（1/100,1/10）；不常见（1/1000,1/100）；罕见（N1/10000,1/1000）；非常罕见1/10000）。神经系统:不常见,包括头晕（0.19%,对照组0.00%）、头痛（0.57%,对照组0.44%）、昏迷脑疝（0.38%,对照组0.00%）。呼吸

5、系统:不常见，包括胸闷（057%,对照组0.00%）、呼吸困难（呼吸。19虬对照组0.00%）o胃肠系统:不常见，腹泻（0.57%,对照组0.00%）皮肤及附件:不常见，包括皮肤瘙痒（H9%,对照组0.44%）、过敏性皮炎（0.19%,对照组0.44%）、输液部位局部皮肤发红（0.19%,对照组0.00%）、皮疹（0.57%,对照组0.87%）o全身异常:不常见,肢体无力加重（0.19%,对照组0.00%）、症状加重（0.19%,对照组0.00%）。实验室检查结果异常：谷丙转氨酶升高（N2倍），丁苯猷氯化钠注射液组2.49%（停药后恢复），对照组1.32%o肌酊升高:丁苯配氯化钠注射液组0.3

6、8%,对照组0.00%o尿素氮升高:丁苯配氯化钠注射液组0.19%,对照组0.44%o血液血小板和出血、凝血障碍:血小板计数升高，丁苯配氯化钠注射液组0.19%,对照组0.44%o血小板计数降低，丁苯配氯化钠注射液组0.19%,对照组0.44%o【禁忌】对本品任何成份过敏者。【注意事项】1.心动过缓、病窦综合征患者慎用2肝功能损害者慎用。3.有严重出血倾向者慎用。4.羟丙基-B-环糊精通过肾小球滤过清除，因此，肌好清除率5.074.12）.BI总评分（54.7025.50、63.7827.06）与治疗前NIHSS（8.723.13）.BI（45.2720.81）相比，差异均有统计学意义（P0.

7、001）0与治疗前比较，丁苯献氯化钠注射液组治疗后第15天NIHSS总评分的下降值为3.563.29,奥扎格雷钠注射液对照组为3252.66,组间比较差异有统计学意义（P=0.0034）丁苯献氯化钠注射液组治疗前后NIHSS变化率（总评分差值/治疗前总评分）为44.0540.90%t奥扎格雷钠注射液组为41243422%,组间比较差异无统计学意义（P=O.088）以治疗前的NIHSS总评分为协变量，治疗前后两组NIHSS总评分变化值的协方差分析结果显示，治疗后第15天差异有统计学意义（P=0035）与治疗前比较，丁苯献氯化钠注射液试验组治疗后第15天B1总评分的增加值为18.5120.44,奥

8、扎格雷钠注射液对照组为16.1518.10,组间比较差异无统计学意义（P=0065）；丁苯战氯化钠注射液试验组治疗前后B1变化率（总评分差值/治疗前总评分）为53.1270.21%,奥扎格雷钠注射液对照组为438558.37%,组间比较差异有统计学意义（P=0.041）；以治疗前的B1总评分为协变量，治疗前后两组B1总评分变化值的协方差分析结果显示，治疗后第15天差异无统计学意义。符合方案集（PPS集）统计分析结果：苯曲氯化钠注射液组334例，奥扎格雷钠注射液对照组165例，在治疗后15天，丁苯配氯化钠注射液试验组治疗前后NIHSS变化率为49.14士39.90%,奥扎格雷钠注射液对照组为44

9、.883354%,组间比较差异有统计学意义（P=C）.024）。其他各项指标的统计结论与FAS集结论一致C在治疗后15天，丁苯献氯化钠注射液试验组治疗前后BI差值（治疗第15天总评分-治疗前总评分）为20.422084,奥扎格雷钠注射液对照组为17.521833,组间比较差异有统计学意义（P-0.024）其他各项指标的统计结论与FAS集结论一致。本品I11期临床试验结果提示，以“治疗后第15天NIHSS总评分与基线值比较的下降值”作为主要疗效指标进行评价，在急性脑梗死发病后48小时内给药，丁苯配氯化钠注射液可促进缺血性神经功能的改善，疗效不劣于奥扎格雷钠注射液。【药理毒理】丁苯酣为人工合成的消

10、旋正丁基苯献，与天然的左旋芹菜甲素的结构相同。临床研究结果显示，丁苯瞅对急性缺血性脑卒中患者中枢神经功能的损伤有改善作用，可促进患者神经功能缺损的改善。动物药效学研究显示，丁苯猷可阻断缺血性脑卒中所致脑损伤的多个病理环节，具有较强的抗脑缺血作用，可明显缩小大鼠局部脑缺血的梗塞面积，减轻脑水肿，改善脑能量代谢和缺血脑区的微循环和血流量，抑制神经细胞凋亡，并具有抗脑血栓形成和抗血小板聚集的作用。丁苯酬可能通过降低花生四烯酸含量，提高脑血管内皮No和PGI2的水平，抑制谷氨酸释放，降低细胞内钙浓度，抑制自由基和提高抗氧化酶活性等机制发挥上述药效作用。毒理研究：重复给药毒性：大鼠腹腔注射给予丁苯配20

11、、40、80mgkg,连续2个月。病理检查可见各组肺泡上皮细胞明显损伤，表现为肺泡上皮增生、肿胀、脱落等。高剂量组动物肝脏可见被膜增厚，纤维素膜增生包绕，慢性炎症细胞增生.各给药组及赋型剂组可见肾小管出现明显损伤，表现为肾小管肿胀、体积增大、胞浆淡染等，停药后逐渐恢复CBeag1e犬静脉注射给予丁苯献2、6、18mgkg,连续2个月。病理检查可见高、中剂量组动物肺部出现局灶性片状肺泡上皮增生、肿胀、脱落，支气管炎性改变。高中剂量组动物可见肾小管上皮细胞出现轻度浊肿，胞体肿胀、胞浆淡染、核固缩，间质轻度扩张充血，停药后恢复。遗传毒性：丁苯醐Ames试验、中国仓鼠肺细胞（CH1）染色体畸变试验及小

12、鼠微核试验结果均为阴性C生殖毒性：大鼠生育力与早期胚胎发育试验中，雌、雄动物经口给药（雌性动物为交配前给药二周，受孕后继续给药15天，雄性动物连续给药8周）80、200和500mgkg,结果对亲代动物生育力未见明显影响，未表现出明显的胚胎毒性和致畸作用，仅高剂量组动物摄水量明显增加，给药后前几天出现流涎、爬伏症状。围产期生殖毒性试验中，经口给予80、200和500mgkg,高剂量组动物出现妊娠期延长趋势，其中一只孕鼠难产（剖检为死胎），少数动物无乳汁分泌，并出现幼仔（4日龄）存活率下降，幼仔（4日至3周龄）体重明显下降；高剂量组F1代大鼠斜板试验和悬垂试验分数降低（反映协调平衡能力），F2代幼仔骨骼发育有一定延迟；中、低剂量组未见明显影响C【药代动力学】单次给药药代动力学研究：中国健康受试者静脉输注含丁苯战20mg、40mg和80mg的丁苯酬氯化钠注射液Ioom1TmaX的中位数分别为0.84.0.84和1.00小时；Tv2的平均值分别为6.103.138.842.98x和9.632.59小时；Cmax的