药物成盐：那些被遗忘的反离子.docx

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1、药物成盐：那些被遗忘的反离子目录前言1?统计最近十年新药上市申请(NDA)盐型反离子1?被忽略的酸性反离子一基于IID统计2?根据pKa判断成盐可能性4结语4前言成盐和制备共晶是提高药物溶解度的有效手段。盐型和共晶也有可能在固态性质，如结晶度、晶型、稳定性、引湿性、粉体流动性等方面，与游离碱相比存在优势。从上市药物的化学结构来看，越来越多的化合物具有酸性或碱性位点，他们可以成盐或者上市的AP1已是盐型。在研化合物需要做盐型筛选时,往往会根据反离子分类和临床给药途径参考已上市药物，选择反离子。在此之外的酸和碱即使可以形成具备优势的盐型也不能被选择吗？接下来我们盘点有哪些容易被忽略的反离子，以及如

2、何查询是否可用。统计最近十年新药上市申请(NDA)盐型反离子统计2013年7月至2023年7月FDAOrangeBook中NDA口服和IV用到的酸性反离子。从图1可以看到，近十年来口服途径用到的盐型包括醋酸、苯磺酸、氢漠酸、樟脑磺酸、盐酸、柠檬酸、富马酸、乳酸、苹果酸、马来酸、富马酸、草酸、磷酸、丁二酸、硫酸以及酒石酸盐。图2为用于IV的药物盐型,从种类上要比口服途径少6种。IV用到的酸，葡萄糖酸和甲磺酸在近十年的口服用药中没有出现。以上这些酸被视为在相应用药途径中可以被安全使用的酸。图1FDA橙皮书NDA口服药物盐型反离子分布图2FDA橙皮书NDA静脉注射药物盐型反离子分布被忽略的酸性反离子

3、一基于HD统计但如果图1和图2中的反离子在盐型筛选中表现不佳，无法得到满意的盐型。此时需要进行额外的盐型筛选，那么反离子可以根据HD进行选择。下面列出了在口服和IV途径下未使用过的酸性反离子，但有HD数据支持。对于此类酸形成的盐，需要在满足单日最大剂量下通过毒理试验。表IHD口服酸性反离子INGRrD11NINAMIROUTfDOSAG,FOAMCASNIIMIMRUN11MJ(CTOIPOWDCRFORSO1UTIONPQCK8PDORASC0*wCACDNXCK)NPOWORIYOPHIuZfDSORSO1UTION&0617KPOORASC(W1CAC1。INTRAVtNOUSMXCnO

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