医药制剂中的晶型分析.docx

《医药制剂中的晶型分析.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《医药制剂中的晶型分析.docx（9页珍藏版）》请在第一文库网上搜索。

1、医药制剂中的晶型分析目录前言11.XRD分析1?红外分析4?拉曼分析5前言原料药(activepharmaceutica1ingredients,API)的晶型分析相信大家都比较熟悉，可以用XRD、IR、拉曼和DSC等。但是当将原料药和大量辅料混合，做成制剂后，晶型的分析难度一下提高了很多，尤其是制剂中AP1含量很低的时候。不少同行向我请教过这个问题，恰好上次有个公司委托我做了这些分析，今天我把这些结果给大家分析一下。出于保密需要，具体药品名我就不透露了。该片剂每片只含有5mgAPI,单片重量未知，一般20Omg比较常见。1.XRD分析据报道，AP1一共有四种晶型，XRD叠加图如图1所示。图1

2、专利报道的AP1四种晶型的XRD叠加图根据专利报道和企业提供的数据，该API应该有四种晶型。但是我对XRD谱图进行仔细分析，发现这个化合物的A晶型应该不是单一晶型，而是晶型B和F的混合物。A晶型的结晶度不高，所有的衍射峰在B和1都能找到对应的峰。晶型B、F和1三种晶型重叠峰较少，应该是独立的晶型。对制剂进行晶型的XRD分析时，需要先将每种辅料进行XRD分析，看看制剂的衍射峰里，哪些是辅料的，哪些是原料药的。因为原料药含量很低，辅料的特征峰往往比原料药高。参见图2,对比甲厂制剂与辅料的XRD图，发现制剂中的峰主要是乳糖的峰，其次含有少量Mg(OH)2，只有2。二7.0和8.2处的小峰是辅料中没有

3、的。IIf1-f,-W5M20101Sn111_H卜._19RuTra200Mu.101S2030V1IvOuitntrMr2(t)图2甲厂制剂与每种固体辅料的XRD叠加图然后我们再将制剂的XRD谱图与原料药的对比进行分析(图3)o根据2=7.0和8.2处的峰，可以推测甲厂制剂中原料药的晶型应该主要是B,可能含有少量1。乙厂制剂的特征峰很少，应该是样品的结晶度比较低，难以分析晶型。晶型研究在最近三十年来一直很火，国内外研究的人很多，但是在用XRD谱图将晶型分类时，还是常常会有人搞错。不仅仅是国内的人会搞错，国外大公司也是。晶型研究，我觉得最难的可能是得不到标准图谱时，怎么证明是单一晶型，如何解

4、析XRD谱图上的微小差别。参见图4,如果能得到单晶，模拟出XRD标准图谱，找出每根谱线对应的晶面，这个当然是最理想的。但是很多时候根本得不到单晶。这个时候，如果每张XRD谱图重合的很好，或者仅仅是峰强度上有出入，那也好解释。晶体的择优取向会导致某些衍射峰强度变化很大，甚至某些峰会消失。制样的厚薄不一样，可能会导致峰整体的偏移。图3专利报道的四种晶型与甲厂制剂的产品XRD叠加图最让人头疼的是，改变结晶条件，比如换溶剂，XRD的谱图经常有变化，某些峰消失，或者两个峰之间的间距变宽，或者变窄。我曾经碰到一种晶型，谱图上其它峰完全一致，只是两个相邻小峰的距离有变化，有时宽点，有时窄点，偏差都在误差允许

5、范围（0.2。）内。后来我才知道，这是甲醇溶剂化合物引起的，甲醇残留高点时，距离会窄点。这个甲醇合物很不稳定，一般只会残留很少的甲醇合物在产品里，所以XRD谱图上只会有微小的差别。XRD分析晶型需要一定技巧的，看得多了自然会有些经验。我研究多晶型十多年，分析过几千张XRD谱图。有一次在二十多张谱图中，花半天的时间，发现了一种新晶型。在XRD分析晶型上有困难的朋友，我可以帮忙看看，欢迎交流合作。.图4甲乙两厂制剂的XRD叠加图红外分析除了XRD夕卜，红外光谱也是晶型分析常用的手段。从图5和图6可以看出，晶型A和F的红外谱图重合很好，只在个别峰和峰强度上有区别。这与XRD的结果是一致的，即A和F应

6、该是一种晶型。图S晶型A和F的红外叠加图红外光谱指纹区(4001700)内吸收峰的特征性很强，可以分辨化合物的微小区别，常常用来区分不同晶型。晶型B、1和F有十多个峰的位置有细微的区别。红外谱图分析晶型要比XRD困难一些。图7可以看出，制剂的红外谱图在指纹区内的特征峰很小且少，难以判断?.拉曼分析拉曼图谱中，只有晶型B与其它晶型差别较大，主要缺少824和865的特征峰，其它晶型的差别很小。拉曼特征峰的强度和数量明显不如红外，但是区分度较高。eoo820640860seo900外VMive1ength图8四种晶型的拉曼叠加图88208406Oeeo900号比MVVave1engtb图9制剂与原料

7、药的拉曼叠加图原料药的拉曼信号比片剂强很多，直接叠加难以对比，不过片剂中仍然能看出原料药主要的特征峰，如图10中蓝色虚线所示。甲厂片剂的拉曼图谱缺少824和865处的特征峰，证实了丽珠片剂中API为晶型B,与XRD结果一致。综上所述，当AP1含量很低的时候，晶型分析的挑战是比较大。定性判断可能还行，定量分析很难。XRD分析的效果是最好的，其次是拉曼。红外谱图受辅料干扰比较大，不好找到特征峰进行对比。低AP1含量制剂中的晶型研究建议这是CDE的一个老师问过我的一个问题,我根据我的研究体会，总结几点回复了她。现在将回复列在下面，供各位同行参考。不合理的地方，欢迎各位同行批评指教。我觉得这类制剂中原

8、料药的晶型，可以从晶型转变机理，结合制剂过程及质量评价两方面进行研究：结合制剂过程，充分进行原料药的晶型研究：原料药存在哪几种晶型？相互转化关系如何？选择的是稳定晶型还是亚稳晶型？是否存在水合物？稳定晶型是否在某个临界温度会变成亚稳晶型（即单变多晶型还是互变多晶型）？把这些弄清楚后，我们对晶型是否会转变，会变成哪种晶型，就比较有数了。晶型转变并不神秘，转变方式就那么几种，如果上述过程没有变化，可以排除掉晶型转变的可能：a.溶剂诱导，这是最常见的，可以通过混悬的方式考察；b.机械作用，比如粉碎或者压片，这个可以粉碎或者压片后直接分析；C随温度转变,这个需要存在互变晶型，通过DSC很容易判断；d吸

9、湿转晶，这个对存在水合物或者吸湿性强的化合物才有可能，可通过DVS进行分析；e,固态转变，这个很罕见，比较著名的有甘氨酸的。晶型转变成Y晶型，只能是从亚稳晶型向稳定晶型转变。做完这些研究，我们就能预测制剂工艺和储存过程中可能发生的晶型转变。这种晶型转变里，吸收水汽转变成水合物的情况比较常见。有些水合物吸水和脱水的湿度临界值刚好在环境湿度范围内，就容易在储存过程中形成水合物或者发生水合物脱水，在XRD图上表现为少量衍射峰的变化。另外，粉碎等机械作用可能会产生无定型，储存过程无定型又会重结晶，从而产生晶型转变。这个与原料药本身关系比较大，一般产生的无定型的含量很低，可以忽略的。有个别化合物研磨后全

10、部变成无定型，这个需要小心。晶型转变与所选择的晶型有关。一般来说，很少有人会采用亚稳晶型开发制剂的，风险比较大。晶型转变不像化学稳定性，存在比较大的随机性。可能有些亚稳晶型的制剂几年都没有变化，突然哪批几个月就出现晶型转化了。而如果选择的是稳定晶型，这个是没法向亚稳晶型转变的。如果只有无水晶型，而且选择的是稳定晶型，固态情况下出现转晶的可能性是很低的。历史上著名的利托那韦晶型事件，是因为筛选时并没有找到稳定的晶型，选择的是亚稳晶型。可以模拟制剂过程，对原料药的晶型转变进行考察。制剂过程可能牵涉到的晶型转变过程包括：粉碎或者压片时，在机械作用下产生晶型转变，或者无定型化；原料药粉末吸收空气中的水

11、汽转变成水合物或者吸潮液化等，或者水合物脱水；湿法制粒等过程中接触到溶剂可能诱导晶型转变。一般固态的辅料不会影响到晶型转变，可以不加固态辅料，或者将固态辅料大大减少，比如减少90%,同时大大增加AP1的用量，再模拟制剂过程，比如造粒、压片和包衣等，考察该过程中有没有晶型变化。这样避免了AP1含量太低，难以检测的问题。我觉得这样得出的结论也是很有说服力的。需要注意，有些辅料吸湿性强，里面含有的水分可能会对转晶产生影响，尤其是存在水合物的情况。?如果制剂过程中，原料药真的无法避免存在混合晶型，可以配制不同比例的混合晶型进行制剂，考察不同晶型比例的影响。如果没有影响，可以不考察晶型。大部分情况下，是

12、可以得到纯晶型的。?其实晶型转化本身带来的影响可能并没有我们想象的那么大，不同晶型的溶解度差别比较小（1.3倍就很大了），溶解度差别越大，亚稳晶型越容易转变成稳定晶型。晶型变化导致的粒径变化带来的影响要大的多，需要特别关注。在混悬制剂或者软膏制剂等含有溶剂的制剂中，常常会有部分晶体溶解后再析出，这样得到的晶体粒径会显著增大，导致制剂不稳定或者溶出速率显著下降。?晶型的影响，最终还是要通过溶出和稳定性等制剂方面的指标来评价。如果没有溶出和稳定性方面的显著改变，就可以不考察晶型。这点晶型研究指南里提到过。6）国内一些专家，将晶型的作用宣传的有些夸大其词了，比如某些晶型是无效的或者有毒的等等。是否有效或者有毒是化学结构决定的，不同晶型的AP1溶解吸收后，化学结构是一样的，药效就应该一样。化学结构决定药效，这是我们整个化学药物的理论根基。