无菌制剂容器密封性测试方法.docx

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1、无菌制剂容器密封性测试方法无菌药品在使用前的无菌保证,是药品管理法规的要求。因此,必须有容器完整性(ContainerC1osureIntegrity-CCD的验证和监测，以确保在无菌药品生产，质控，运输和储存，乃至产品有效期的整个生命周期过程中，产品不受微生物的污染，确保病人用药安全。目前各个国家的药政法规，都有提供容器完整性CQ的测试方法，但是没有提供具体细节，指导如何合理的选择方法，及评价一个无菌药品包装系统(ContainerC1oSUreSyStem-CCS)的完整性。方法的合理选择，以及科学的制定一个可接受的标准，和产品的性质和包装系统密不可分。欧洲医药同盟多次开会探讨容器完整性测

2、试的最佳方法，却得出结论，并不存在容器完整性测试的一个黄金标准，在考虑无菌制剂的既定用途和产品设计的基础上，需要采取一个灵活的方法，来评估产品的包装容器完整性。美国药典修订了容器完整性测试(ContainerC1osureIntegrityTesting-CCIT)的通则方法USPo这个修订缘于上世纪70年代的一个医疗事故，当时美国雅培工厂的一个静脉输注产品的包装系统做了更换，在医院注射此产品的病人广泛爆发败血症，导致10%的病人因此死亡，经调查证实更换的包装系统存在密封完整性的缺陷，使产品遭受微生物污染。这个悲剧事件，以及不断提升的药政监管要求，强调了制药企业确保无菌制剂包装完整性的重要性。

3、方法简介和选择依据根据USP通则,将容器密封完整性测试的检测方法分成确定性和概率性两种类型。确定性检测方法包括：高压泄漏检测法，激光顶空分析，筑气泄漏测试，质子流法，压力衰减法，真空衰减法，和Corona电极放电法。概率性检测方法包括：气泡发射法，色水法，和微生物挑战法。每个方法有其不同的灵敏度以及选择参考点。制药企业需要把包装系统CCS作为药品开发的关键质量属性之一，用质量源于设计(Qua1itybyDesign-QbD)的理念，在药品设计到生产的整个生命周期内，基于不同阶段药品有不同的应用目的，选择合适的、CCnr方法。在选择CC1T方法的时候，必须充分理解内包装的材料特点，制作工艺参数，

4、和操作中的控制方法。此外，对于容器密封性的可接受标准，在不同的产品发展阶段也会有所不同。在选择一个合适的容器完整性测试CCIT方法的时候，需要考虑以下因素：方法的既定用途，即，用于包装系统的开发和确认，还是商业生产阶段的过程控制或验证，还是稳定性测试；包装系统开发前的认知，即，是首次开发该产品和包装系统，还是改进一个新产品的包装系统；包装系统的形式，即，小玻璃瓶，注射器，药品和医疗器械的兔合制剂，还是静脉点滴用袋子；- 包装系统的材料，是延展性材料，玻璃，还是高分子聚合物；药品的类别，即，液体制剂，冻干粉制剂，小分子产品，还是大分子产品，水相制剂，溶剂制剂，还是油相制剂，产品导电性如何，产品黏

5、度，顶空气体的组成，常压，还是真空包装，或是过压包装；- 测试时间长短的考量；- 要求的方法灵敏度；- 样本做人工泄漏的可行性和人工泄漏方式- 用于专属研究的样本量；样本制备的考量，以及样本制备带来的潜在风险，比如需要移除标签，或需要排空小瓶，或需要清洁小瓶。在很多情况下，包装密封性测试方法的最初选择，是基于某特定测试技术的经验。随着制药企业经验的积累，类似产品或包装的参考，还有文献的参考，以及行业标准和指南文件的指导，在产品开发到发展的整个生命周期，会采用不同的测试方法。在测试方法选择上，还需要考虑以下因素： 对测试样本的破坏性还是非破坏性； 测试的方法是内联，在线，离线，还是近线； 测试的

6、有效性考量，包括测试速度（比如单位时间内的测试量），测试的产出（包括样本平衡的时间和控制组的测量） 测试频率和计划：只需要测试一次还是需要多次，比如需要在稳定性方案中测试（气体渗透的潜在影响）； 测试成本，包括设备的购买，方法和设备的验证，测试条件的维护成本； 用于测试装载的包装系统，还是空载的包装系统 是否干扰药品的理化测试； 方法操作的特点：灵敏度，方法的耐用性，精密度，和准确度； 测试结果的表述方式：通过/失败（即，判定是否存在超过方法灵敏度的泄漏），泄漏位置的标记，还是能定量的测出泄漏孔的大小或泄漏流量； 泄漏样品带来的设备污染风险。不管选择哪个测试方法，测试仪器都需要经过校验，测试方

7、法也需要通过验证，测试方法的系统适用性试验，应该包括阳性控制（即已知泄漏的样本）和阴性控制（即没有人工泄漏的样本）。方法特点和应用范围下文将对各种常见测试方法的优缺点和应用范围做详细探讨。1）高压泄漏检测法High-vo1tage1eakdetection这是一种确定性的泄漏测试方法。高压电检漏是基于定量的电导测试，要求容器内灌装的液体有一定的电导率，在待检品上外加高压电，泄漏点的存在导致样品电阻的下降，从而导致电流的突跃，当然这个电流应该大于预先确认的方法检测阈值（通过/失败判定的灵敏度）。该方法的优点：- 不需要破坏样本- 可以做到100%的在线测试- 高速的测试- 不需要测试前的样品制备

8、- 其准确性独立于员工的操作技能- 在常压下测试该方法的缺点：- 只有通过/失败两种结果，没有定量的结果- 药品本身的电导应该大于包装材料的电导- 有可能破坏到产品（比如引起蛋白质的降解）- 制剂液体必须不是易燃液体- 测试过程会产生臭氧- 对于特定的包装系统，需要指定的固定装置- 电极必须离泄漏点在一定的距离内- 药品液体需要和泄漏点接触或者非常靠近- 产品堵塞泄漏孔会导致测试结果不准确- 不适用于冻干粉制剂产品该方法的应用范围和建议：- 对于商业化生产线的高产出的检测。- 需要评估产品接触到高压后的质量影响。在长期稳定性样品的泄漏测试上受限，这主要是由于长期储存过程中液体风干堵塞泄漏孔。-

9、 产品的电导可能不足以检测出泄漏- 可以把100%的在线检测模式整合到自动目测检查的生产线中。在100%的在线测试中依旧受到限制，这主要是由于方法有其灵敏度，只能测试到大于灵敏度的泄漏。当泄漏点在小瓶的顶端位置，比如在闸盖处，没有和液体产品接触到，该方法就不适用。2）激光顶空分析1aser-basedheadspaceana1ysis这是一种确定性的泄漏测试方法。激光法是通过监测容器顶空压力、水汽和顶空氧变化来判定容器的完整性，原理是发射的激光穿透容器顶空，容器顶空的水汽和氧对激光有吸收，激光吸收量和对应的物质含量成正比。顶空水汽的吸收峰宽度和顶空压力成正比，因此可以通过顶空水汽的吸收峰宽来获

10、得顶空压力。该方法的优点：- 不需要破坏样本- 可以做到定量测试- 可以做到100%的在线测试- 高速率的测试该方法的缺点:- 包装容器必须是透明的- 需要在包装瓶的顶空有可以改变的气体环境- 需要顶空部位有一定的空气体积供于检测- 在探测小尺寸的泄漏上，会延长测试的时间- 变更设备的部件时需要包含所有不同的尺寸和型号该方法的应用范围和建议：- 对于微米级孔径大小的泄漏，测试可能需要耗时几周的气体交换。- 测试方法方便使用可用于评估瞬间发生的泄漏（比如测试需要低温储存的产品）有可能导致错误的测试结果，尤其是在稳定性研究中，由于气体的渗透或被液相吸收。由于快速的和环境压力平衡，大尺寸的泄漏可能无

11、法测出（比如测试低温储存的产品）。- 不容易区别出不同尺寸的泄漏。不容易甚至不能够测试出在液面下的泄漏，因此，只适用于预灌注注射器。- 冻干粉制剂产品可能会导致泄漏的堵塞。- 有部分的压力依赖于温度。3）真空衰减法Vacuumdecay这是一种确定性的泄漏测试方法。真空衰减法是将包装容器置于专门的测试腔体内，对测试腔体抽真空，容器内外压差使得容器内部气体通过漏孔泄漏进入测试腔体，主机压力传感器监测到压力的变化，将压力变化值和参考值做比较，压力增大说明存在泄漏，以判定容器密封完整性是否格。此方法的测试步骤包括：抽真空、保压和测试。该方法的优点：- 不需要破坏样本- 可以做到100%的在线测试-

12、高速率的测试和产出- 测试不会影响生产进度- 有ASTM方法可供参考（ASTM-AmeriCanSOCietyforTeStingandMateriaIS）- 可适用于液体和冻干粉的制剂- 可应用于有色包装瓶和贴好标签的包装瓶检漏该方法的缺点：- 仪器昂贵，每种包装系统需要特定的仪器腔体- 产品堵塞泄漏孔的情况下会检测不出泄漏- 真空腔体的准备至关重要（湿度会影响测试结果）该方法的应用范围和建议：此方法适用性很广，可用于支持产品开发，商业化，以及稳定性研窕各阶段，包装容器的密封性检查,- 适用于液体和冻干粉的制剂。可应用于包装器械的测试，和贴好标签的包装瓶检漏。不过，相对于未贴标签的初级包装，

13、其检测灵敏度是降低的。只限于在线测试，并会产生假阳性结果（比如，当有滞留气体在闸盖处时；或者受到湿度波动的影响时）。方法开发研究表明，该方法对冻干粉，预灌注液体的注射器，和小容量瓶液体制剂具有等同的灵敏度。当应用于液体制剂时（黏度限制），镭射穿孔的阳性控制样本容易出现堵塞的情况；对预灌注注射器，细孔也很容易被蛋白质或硅油堵塞。压力变化和泄漏的尺寸，泄漏的速率有量级的相关性。然而，无法区分泄漏是来自于多个泄漏小孔还是单个，或者是包装连接处的裂缝。4）微生物挑战法（浸入或气溶胶挑战）Microbia1immersionoraeroso1cha11enge这是一种概率性的泄漏测试方法，此检查通常与模

14、拟灌装同时进行。通过按照模拟灌装验证方案进行培养基模拟灌装，然后进行压塞轧盖后，目检合格，经己验证的灭菌柜灭菌后，将容器密封面浸入到高浓度的菌液中，使样品容器内的培养基充分接触封口内表面，样品的颈部及封口的外表面应完全浸泡在菌悬液中，浸泡一定时间后取出，定期培养后检查是否有微生物侵入，以确定容器密封系统的完整性。同时，需要做阳性对照试验，确认培养基的促生长能力。测试中通常会运用真空或过压的挑战条件。该方法的优点：- 数十年来获得广泛应用。- 是整个行业和法规熟识的做法。- 可以与模拟灌装结合，同步进行。对产品特性的直接评价（即，确保容器密封性可以使产品免受微生物污染）。该方法的缺点：- 对样品

15、的破坏性。- 只有通过或失败的结果，没有定量测试。- 不可能进行100%的样本测试。- 测试会耗时数周。- 需要比较多的劳动力。- 只能适用于可以做培养基罐装的包装系统。可能会导致假阳性或假阴性的结果；测试的灵敏度部分依赖于分析员的操作技巧。- 对于微小瑕疵，测试具有随机性。- 不同国家地区，对于培养基，所用菌种和测试方法还没有统一0该方法的应用范围和建议：此方法的检测限随着以下因素波动：泄漏的大小，包装材料，菌种，培养基和挑战条件。历史上一直被用来建立关键的泄漏点（根据其泄漏的速率或大小）。浸入法比气溶胶挑战法更普遍，方法条件更容易达到，有更好的重复性。不使用真空或过压的条件，自然放置几周时间再检查，更具有代表性，不过耗时。如果使用真空或过压的条件，可以加速测试，数小时内就可以做检查，这种方式可以代表运输条件，减少测试时间。5）染色浴法Dyeingress这是一种概率性的泄漏测试方法。将密封容器完全浸没在染色浴中，也可在染色浴中加入表面活性剂，对整个测试腔体进行抽真空。如果该容器有裂缝，空气就会从瓶中溢出。然后解除真空,这时泄漏容器内存在负压,染色溶液会从裂缝中进入瓶内部,再对测试腔体加正压，提高染色液的渗