四川省关于药品上市后变更备案共性问题解答（一）.docx

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1、四川省关于药品上市后变更备案共性问题解答（一）基于现行政策法规和指导原则内容，经多次企业调研、座谈和征求意见，结合我省药品上市后变更工作开展情况，整理了药品上市后备案类变更相关共性问题，供药品上市许可持有人（以下简称持有人）参考。1 .备案申请表填报需要注意哪些问题？答：备案申请表是重要的申报材料之一。请申请人务必重视备案申请表的填写，相关注意事项如下：（1）备案公示信息是直接从申请表中抓取，公示内容来自于备案内容，无法修改。请重点关注药品名称、规格、批准文号/原料药登记号、持有人及地址、生产企业及地址、备案内容等项。（2）第5项申请事项分类：根据已发布的变更指导原则分类申报，关联变更的事项需

2、同时选中。（3）第20项备案的内容：此项为国家局网站直接公示的内容，填写时请仔细核对，内容应表述全面并清晰准确。以变更有效期（例1）或包装材料（例2）为例：1、本品有效期由XX月延长至XX月，说明书和包装标签相应作出修订。2、本品在双铝泡罩基础上增加铝塑泡罩包装，说明书和包装标签相应作出修订。（4）第28项注册申请人与第29项生产企业均需要填写，签字盖章处不可空缺。（5）上传盖章后的申请表扫描件，数据核对码应与网上填报的一致。2 .省局备案类变更，在国家局网站查询到已被公示是否可以立即实施？答：根据国家药监局关于发布药品上市后变更管理办法（试行）的公告（2023年第8号），对备案类变更，持有人

3、自备案完成后即可实施。药品上市后变更管理办法（试行）第二十六条规定：”自备案完成之日起30日内完成对备案资料的审查,必要时可实施检查与检验”（现场检查、抽样检验的时间不计入上述时限），因此已公示的备案可能因未通过审查而被取消公示。因此持有人应当充分发挥主体责任，对备案类变更实施的时间节点进行风险评估，以确定具体实施时间并承担相应责任。3 .申请批准或备案类的药品上市后变更，如涉及药品说明书或标签修订的，如何申请？答：申请批准或备案类的药品上市后变更，如涉及药品说明书或标签修订的，其说明书、标签应一并申请，修订日期以变更批准日期或变更备案日期为准，说明书和标签无需另行再向省药监局备案。如某产品变

4、更有效期进行备案时，建议在备案表中备案的内容（第20项）参考下列表述：本品有效期由XX月延长至XX月，说明书和包装标签相应作出修订。4 .原研品说明书对适应症、用法用量等进行了调整，能否通过省局备案对自制品的说明书进行修订？答：不能，修订适应症、用法用量等事项属于重大变更。5 .对于延长有效期的备案事项，国家局原批准有效期为12个月，且相关图谱己在申报国家药品审评中心（以下简称CDE）的材料中提供，备案时能否仅提供批准有效期之后的图谱？答：不能。目前省局备案系统尚无渠道调阅申报CDE的相关资料，此类变更应提供从。月开始的完整的稳定性研究资料及相关图谱。6 .常年未生产品种在再注册恢兔生产时发生

5、了上市后变更，能否同时提出？答：常年未生产品种再注册恢免生产时，如发生变更，通常有三类变更情形：（1）属于微小变更的，持有人自行年报；（2）属于中等变更的，可以与恢欠生产申请同时提出；（3）属于重大变更的，应报CDE审批，待审批通过后，再进行再注册恢复生产申请事项。7 .某制剂长期未生产，无法获得变更前产品，无法对变更前后原料药/制剂进行质量和稳定性对比，如何进行备案？答：此种情况在实际中确实存在。指导原则中规定进行对比的主要目的是为了评价变更前后产品的质量和稳定性是否具有一致性。一般应对变更前后原料药和制剂进行对比研究；若因各种原因无法获得变更前产品，也可采用变更前产品的历史数据与变更后产品

6、进行对比研究,但要求数据完整准确，且与变更后产品有可比性；若无变更前数据或数据不符合要求，首选采用参比制剂或原研品进行对比研究；若无参比制剂或原研品，也可与市售主流产品进行对比研究，但需提供充足的理由和依据；若无法开展对比研究，则应参考对新产品的要求进行研究申报。8 .化学药品变更内包材属于中等变更的情形，是否可以在生产原批准包材的药品时，仅采用新包材包装少量样品进行研究申报？答：已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）中规定，对于此类变更需进行包装工艺验证，为保证变更后包装工艺的持续稳定，建议采用商业化生产规模的样品进行研窕申报。如采用中试规模样品，应提供充分的依据。9 .普通化学药品

7、口服固体制剂的多种药学变更情形要求进行变更前后样品的溶出曲线对比研究，溶出曲线需要几条？答：参考普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则进行研究，建议至少选择三种溶出介质。如药品质量标准选用的溶出介质与以上介质不同，需增加药品质量标准选用的溶出介质中的溶出曲线研究。药品质量标准中无溶出度检查项的口服固体制剂，持有人在进行变更时，需参照普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则进行相应的研究，拟定合理的检测方法，原则上持有人应建立溶出度内控质量标准。10 .变更有效期涉及不同包材多种规格；是否要对每种包材、规格都进行研究？答：同品种制剂涉及不同包材,需要对每种包材进行研究;若仅提供了一种包材产

8、品的数据，则表明仅延长该种包材产品的有效期，需在备案表中备案的内容（第20项）明确包材种类。同品种制剂具有不同规格，每种制剂规格和包装规格均应进行稳定性研究，如经评估认为可行，也可采用括号法或矩阵法稳定性试验设计，括号法或矩阵法建立的基础是试验点的数据可以代替省略点的数据。11 .变更制剂原料药供应商申请事项，若制剂有多个规格，是否对每个规格均进行研究？答：参照IeHQI2相关要求，同品种多规格产品，若处方等比，可选择有代表性的规格进行研究，并提供选择的依据；若原辅料比例不一致，应对每个规格进行研究，或者进行充分的分析与风险评估，基于评估结果，选择有代表性的规格进行研究。12 .变更制剂原料药

9、供应商申请事项，若制剂有多种内包材，是否对每种内包材产品均进行研究？答：同品种多包材产品，应对每种包材进行研究。若仅对一种包材的产品进行研究，则应提供充分的分析与风险评估资料，证明所研究包材具有代表性；若无法提供评估资料，则应在备案表中备案的内容（第20项）明确包材种类，表明本次变更原料药供应商仅涉及该种包材产品。13 .已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）规定，某些中等变更及场地变更中需提供13批检验报告，请问具体应该提供几批？答：由于变更的复杂性等原因，指导原则对样品检验的批次仅确定了一个范围；持有人应根据产品的特点及变更复杂程度等情况进行综合确定。若产品属于高风险或变更情形较复

10、杂，则至少需进行3批工艺研究和/或验证，并提供对应的3批样品的检验报告。14 .某药品变更有效期，需要提供三批样品长期稳定性数据。若该三批样品不是连续生产的，而是不同时间生产的，是否认可？答：根据已上市药品变更研究相关技术指导原则，无“连续生产的三批样品”的表述。一般建议采用连续生产的三批；如采用不同时间生产的商业化生产规模样品的稳定性数据申请变更有效期,应关注进行稳定性考察批次产品的稳定性数据，需均符合要求且具有批间一致性,在此基础上也可以认可。15 .己通过关联审评审批的原料药如发生变更（变更生产工艺、质量标准、企业名称等），相关制剂持有人是否需要提出上市后变更申请？答：已通过审评审批的原

11、料药发生变更的，在其变更经批准、备案后实施或报告的，原料药登记人在实施前应及时将变更有关情况通知相关制剂持有人。制剂持有人应及时就其变更对影响药品制剂质量的风险情况进行评估或研究，根据影响程度提出补充申请、备案或报告。当原料药的变更导致相应制剂变更前后的质量（如溶出曲线、杂质谱、关键理化性质等）不一致时，建议制剂持有人按照重大变更进行管理并申报补充申请。16 .中等变更一般需提供不少于3个月的稳定性数据，无菌、微生物限度等指标不是每个时间点都进行考察，是否可以仅提供。月数据，不提供3个月的数据？答:无菌、微生物限度等指标可以选择有代表性的时间点进行考察,应提供稳定性考察方案，明确无菌、微生物限

12、度等指标的考察时间点，并承诺按照方案继续进行稳定性考察，直至确定的有效期，并在年报中报告。17 .某中药品种质量标准质控项目较少，无含量测定检查项，若进行上市后中等变更备案，涉及需进行质量对比及稳定性考察的，应如何进行研究？答：含量测定是药品质量研究和稳定性研究的关键内容之一，该药品标准不能较好的反映药品质量，对药品质量的可控性低，建议开展研究，增加含量测定检验方法，并对新增检验方法进行全面方法学验证，在稳定性试验期间应进行新增检验项目的考察。中药含量测定建议首选处方中的君药（主药）、贵重药、毒性药材制订含量测定项目。建议申请人将含量测定指标列入内控标准进行对比。18 .某口服固体制剂,原有包

13、装规格为4片/板,若增加6片/板的包装规格,或某中药口服液，原有包装规格为IOmIX1O支/盒，若增加IOmIX6支/盒的包装规格是否按照中等变更进行备案？答：根据已上市中药/化学药品药学变更研究技术指导原则（试行），该变更为变更药品包装中最小单位药品的数量，属微小变更，申请人可在年报中进行报告，无需备案。19 .已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）规定“特殊剂型制剂（如匆杂工艺的缓控释制剂及肠溶制剂）的生产批量变更属于重大变更”，如何理解复杂工艺的缓控释制剂及肠溶制剂定义？答：目前没有法规及指导原则对于复杂工艺缓控释制剂及肠溶制剂的明确定义和范围，根据CDE审评员发表的文献，认为除

14、工艺较简单的凝胶骨架片或装肠溶胶囊壳的肠溶胶囊，批量变更对产品质量的影响较小，可参考普通口服固体制剂进行分类外，其余均应为重大变更。如：如某制剂采用微丸包肠溶衣后压片的工艺应为工艺复杂的缓控释制剂或肠溶制剂，批量变更应属重大变更。20 .某制剂说明书中贮藏条件为30以下，但企业未在30条件下进行稳定性研究，备案时能否仅提供25条件的稳定性研究资料？答：长期试验的放置条件通常为25C2C60%RH5%RH和/或3062C65%RH5%RH,贮藏条件为30以下的，持有人应在30C2C/65%RH5%RH条件下进行长期稳定性试验。特别声明：本共性问题解答基于现行政策法规和指导原则内容，随着政策法规的调整、科学监管和相关技术的发展，将持续修订完善相关内容。最终解释权归四川省食品药品审查评价及安全监测中心。