2023缺血性卒中患者口服抗凝药物时替代抗凝策略与预后的关系.docx

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1、2023缺血性卒中患者口服抗凝药物时替代抗凝策略与预后的关系直接口服抗凝剂（DOAC）可有效预防非瓣膜性心房颤动（NVAF）患者的缺血性卒中。然而,在关键的随机对照试验中，尽管使用DOACf仍有1%2%的心房纤颤（AF）患者发生缺血性卒中；高达30%的发生缺血性卒中的房颤患者在卒中发生时服用了口服抗凝剂2-6o由于这种情况通常阻碍了静脉溶栓治疗并预测复发的高风险7尽管使用了DOACf但改善缺血性卒中患者的二次卒中预防至关重要。在实践中,尽管有DoAC,但缺血性卒中后大致有3种替代性抗血栓方案：在4种DOAC（阿哌沙班、达比加群、依多沙班和利伐沙班）之间切换；改用华法林和添加抗血小板剂。这些治疗

2、方案在不同地区差异很大。例如，在爱尔兰的一项研究中，尽管大多数德国中风神经学家倾向于在DOAC之间切换8,但在使用DOAC期间发生的血栓事件通常促使他们切换到华法林治疗9。尽管如此，在一项流行病学研究中，集体调整口服抗凝治疗并没有降低随后的缺血性卒中风险。由于DOAC处方激增，尽管使用DOAC的缺血性卒中越来越常见10-12,调查患者在使用DOAC治疗的缺血性卒中发作后使用替代抗血栓方案的结果可能会为治疗决策提供信息。新近发表了一项基于人群的分析，比较了患有缺血性中风的NVAF患者的临床结果,尽管DOAC保持相同的DOAC方案,与那些服用替代性DOACs华法林或辅助抗血小板药物的患者，主要研究

3、问题是将原始DOAC转换为另一种DOAC或华法林是否与复发性缺血性卒中的风险降低有关。主要结果是复发性缺血性脑卒中。次要结果是颅内出血、急性冠状动脉综合症和死亡。进行了相互竞争的风险回归分析，以比较临床终点，并在未加权的多变量1ogit模型模型中确定复发性缺血性卒中的预测因子。在为期6年的研究期间,在45946例使用DOAC作为卒中预防的房颤患者中，有2908例患者发生了缺血性卒中，尽管使用了DOACo2337例NVAF患者被纳入最终分析。与DOAC方案不变(DOACsame)相比，华法林(aHR=1.96)和DOAC与华法林转换、DOACDOAC转换(DOACswitch)(aHR=1.62

4、0)与复发性缺血性卒卒中险增加有关。在DOACsame组，辅助抗血小板药物与降低复发性缺血性卒中的风险无关。糖尿病、细胞色素P450/P-糖蛋白(CYP/P-gp)调节剂和大动脉粥样硬化性疾病(1AD)是复发性缺血性卒中的预测因子13。在这项基于人群的研究中，发现：从最初的DOAC转换为华法林或另一种DOAC与复发性缺血性卒中的风险增加有关。添加抗血小板药物并不能降低复发性缺血性卒中的风险。口服抗凝治疗期间复发性缺血性卒中与高龄、糖尿病、同时使用CYP/P-gp诱导剂和大动脉动脉粥样硬化有关。上述研究的一个关键发现是,NVAF患者从DOAC转为华法林可能会增加缺血性中风的风险。尽管半衰期更长、

5、治疗药物监测方便以及颅内动脉粥样硬化疾病的数据可用性可能有利于改用华法林14,真实世界的研究一致表明，与使用DOAC相比，使用华法林的血栓栓塞风险更高15o华法林受试者在治疗范围内的时间较短可能在观察到的复发性缺血性中风风险增加中发挥作用9,16,上述研究结果警告不要这样做，除非存在肾功能不全17、抗磷脂综合征18或瓣膜性房颤（VAF）等强烈的指征17o值得注意的是，与具有良好平衡协变量的不变DOAC方案相比,DOAC到DOAC的转换与复发性缺血性卒中的风险增加有关。根本机制尚不清楚。选择偏差可能由未测量的协变量引起。作者推测，在传统心血管危险因素无法解释的缺血性中风风险患者中，DOAC调整可

6、能更频繁。例如，左心耳血栓19、各种心肌病20或药物基因组易感性（如ABCB1和CES1等位基因变体）的存在可能会导致心脏栓塞性缺血性中风21-22o由此产生的皮质或楔形梗死地形图可能会在判断为DOAC失败后提示DOAC转换23。值得注意的是，DOAC转换后ACS的较高风险可能反映了未测量的血栓栓塞风险和随后的冠状动脉栓塞。未来对心脑轴和药物基因组评估的前瞻性研究应评估这些因素是否会影响DOAC转换的决定。DOAC的辅助抗血小板治疗似乎并不能降低缺血性中风的风险。尽管最近的研究表明阿司匹林联合利伐沙班对动脉粥样硬化性疾病的心血管保护作用24-25,但研究表明，这种双途径抑制策略在纯粹由NVAF

7、患者组成的人群中可能不会同样有效。一些研究甚至发现，接受双重抗血栓治疗的房颤患者发生重大心血管事件的风险更高26-27。然而，与上述队列相比技受双重抗凝治疗的患者心血管风险因素的患病率更高26,这两组患者的缺血性心脏病发病率均低于4%,这使这些比较变得混乱。总的来说，上述的研究没有发现辅助抗血小板治疗对NVAF患者的临床益处，这些患者尽管使用了DOAC,但仍发生了缺血性中风。在未加权的多变量回归分析中，糖尿病与复发性缺血性卒中的风险增加有关。尽管糖尿病在房颤患者中是可改变的并可预测缺血性卒中28,在上述的队列中，有和没有复发性脑缺血的DOAC受试者的平均糖化血红蛋白AIC水平没有显著差异。另一

8、项研究还发现，尽管使用了DOACf但大多数缺血性中风患者在中风发作时的血糖控制都令人满意29。进一步的纵向研究应确定严格的长期血糖控制是否可以降低DOAC接受者复发缺血性中风的风险。除了糖尿病，CYP/P-gp调节剂的使用也独立预测了复发性缺血性卒中的风险。由于样本量较小（n=157）,研究无法对单个药物进行分层以进行进一步分析。尽管如此,对这些患者进行DOAC水平监测可能是必要的，以从DOAC和CYP/P-gp调节剂之间的药物相互作用中检测抗凝不足30-31。在对不同DoAC方案的探索性比较中，所有4种药物方案都具有可比的复发性缺血性卒中风险。每天两次服用110mg达比加群可降低颅内出血的风

9、险，这与包括患者在内的基于人群的研究中观察到的风险相似尽管有DOAC,但没有缺血性中风32。这一观察结果可能与通过直接凝血酶抑制来保存血脑屏障功能有关33。相反，与每天20mg利伐沙班相比，每天两次服用5mg阿哌沙班可降低缺血性心脏病风险的原因尚不清楚，因为先前的研究仅报告了与华法林相比，DOAC发生重大心血管事件的风险较低，而DOAC之间没有强有力的比较34-35。尽管这些观察结果背后的药理学机制尚待证实，研究结果提示了基于个人风险状况的个性化DOAC治疗的重要性。然而，每天两次服用150mg达比加群的全因死亡率较低，可能因年龄较小、功能状态较好和肾功能而有所偏差。还应注意的是，在研究期间，

10、肾功能正常的患者没有预先指定的达比加群剂量调整标准。每天两次服用HOmg达比加群的患者可能有资格接受每天两次150mg达比加群的方案。与欧洲SmPC关于在80岁以上的患者中，每天两次服用110mg达比加群，同时服用维拉帕米或出血风险高，在上述队列中，18例每天两次接受110mg达比加群的患者可能更年轻,出血倾向更低。因此，在根据欧洲给药指南推断对达比加群受试者的研究结果时应谨慎。最后，从上述的研究结果来看，抗血栓方案只是二级脑卒中预防的一部分。全面的心血管检查和严格的心血管危险因素控制在尽管有DOAC的缺血性卒中患者中可能同样重要，正如1AD患者复发缺血性卒中的风险所反映的那样。研究有几个局限

11、性。首先，受回顾性研究设计的限制，可能存在无法测量的混杂因素。DOAC水平、依从性和相互竞争的中风病因等因素可能会使比较产生偏差。尽管作者试图检索相互竞争的中风病因，但根据之前的研究,12%14%的缺血性中风患者接受了缺血性中风的不完整心血管检查，以及卒中的病因分类，有必要评估这些因素是否会影响治疗决定以及缺血性卒中发作后的卒中风险22。其次，华法林组的样本量相对较小,并且没有测量在治疗范围内的时间。尽管华法林组的颅内出血发生率在数字上高于DOAC同一组，但样本量可能无法检测统计学意义。第三，研究没有评估接受左心耳封堵术的患者的结果，尽管接受了DOAC,但这也是缺血性中风患者的潜在干预措施。最后，由于上述的研究人群中98%是中国人，考虑到药物基因组学和缺血性卒中病因的潜在差异,该研究结果仍有待其他种族的证实21,36。小结在尽管有DOAC但仍发生缺血性卒中的NVAF患者中，改用华法林后复发性缺血性卒中的风险增加，需要谨慎避免这种做法，而由一种DOAC改用另一种DOAC后缺血性卒中的增加需要进一步研究。辅助抗血小板药物似乎并不能减少缺血性中风的复发。由于糖尿病、CYP/P-gp调节剂的使用和1AD是复发性缺血性卒中的预测因素，因此应进一步研究严格的血糖控制、DOAC水平监测和颈动脉粥样硬化和颅内动脉粥样硬化的常规筛查是否可以减少这些患者的缺血性卒中复发。参考文献：略