2023子宫内膜癌的分子分型指导下的预后和治疗.docx

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1、2023子宫内膜癌的分子分型指导下的预后和治疗子宫内膜癌（endometria1cancerzEC）是全球第六大女性最常见的癌症,据报道2023年新发病例417,000例，新发死亡病例97z000例。EC在北美、欧洲I、密克罗尼西亚/波利尼西亚、澳大利亚/新西兰等地更为普遍，而在非洲及中南亚地区较为少见。T殳来说，发生EC的危险因素包括无孕产史、不规律月经、不孕症、雌激素暴露、激素药物的使用、较高的BM1糖尿病、遗传因素（如1ynch综合征）。几十年来，我们根据病理结果如组织学类型、分期、分级、肌层浸润（MI）、淋巴管间隙侵犯（1VSI）、宫颈间质浸润（CSI）来确定EC的复发风险。然而，基于

2、病理结果的风险分层在妇科病理学专家中可重复性不一。因此，传统的风险分层可能导致一些患者没有得到充分的治疗。随着基因组分析技术的发展，与EC预后和治疗药物有关的分子异常和分子分型越来越清晰。来自东京智庆大学医学院的JunyaTabata等人近期发表在Gyneco1ogyandObstetricsC1inica1Medicine的一篇综述Mo1ecu1artypingguidingtreatmentandprognosisofendometria1CanCe门阐述了分子分型下各类EC的分子生物学特征和潜在治疗靶点，并总结了相关的临床研究（见表1）。Bokhman于1983年首次提出将EC分为两种类

3、型：I型（子宫内膜样），占80%的患者，和型（非子宫内膜样），占20%的患者。（一）工型EC在组织学上是中高度分化子宫内膜样子宫内膜癌（endometrioidendometria1carcinomazEEC）,与长期雌激素刺激相关,并经常伴有子宫内膜增生。I型EC与PTENxARID1A抑癌基因突变和CTNNB1、PIK3CA.KRAS原癌基因突变显著相关。此外，大约三分之一的肿瘤中存在微卫星不稳定(MSI)。EEC是最常见的EC类型，PTEN突变频率较高(52%78%)。PTEN是一种抑癌基因，与EEC的前体病变复杂不典型增生(CAH)的发病机制有关。此外，PTEN是PI3KAKTmT0R

4、通路的负调控因子。PTEN突变可以激活PI3KAKTmTOR通路，导致CAH向EEC的进展。大约25%的EEC中存在CTNNB1功能获得性突变。大约40%-50%的EEC病例中可以观察到AR1D1A基因的失活突变,这也与CAH向EEC的进展有关。(二)典型的II型EC包括浆液性癌(serousendometria1carcinomazSEC)、透明细胞癌(c1earce11endometria1carcinomazCCEC)和癌肉瘤(UCS),其组织学上以低分化为特征。它们与TP53突变和ERBB2致癌基因的扩增显著相关。SEC在大多数情况下显示TP53突变和频繁的拷贝数改变；在26%45%的

5、SEC中发现了HER2的扩增或过表达；MSI非常罕见。浆液性子宫内膜上皮内癌(SEIC)通常先于SEC,可能继发于子宫内膜p53特征性改变。CCEC是一种罕见的组织学类型，占EC的1%6%。与SEC相比，TP53突变在CCEC中相对罕见约为40%oPIK3CA和ARID1A的突变在CCEC中也很常见,分别约为14%36%和16%26%oMSI约占11%19%。UCS由高级别上皮细胞和间充质成分混合组成。大多数在UCS中显著发生的突变也是在EEC中发生的突变。最常见的是TP53突变，发生在91%的UCS病例中。近一半的UCS有一个以上的PI3K通路基因发生突变：22%41%、11%41%6%17

6、%0）PIK3CAxPTEN和PIK3R1基因发生突变。与大多数其他的PTEN和TP53突变相互排斥的EC亚型相比，大多数USC既具有PTEN突变也有TP53突变。（三）大约5%的EC病例是由与1ynch综合征（1S）、聚合酶校正相关息肉综合征（PPAP）和Cowden综合征等相关疾病相关的遗传性基因突变引起的。1S是一种常染色体显性遗传病，占EC的2%6%o由错配修复基因突变引起，特别是M1H1、MSH2、MSH6和PMS2。PPAP是一种常染色体显性遗传病，由PO1E和P01D1外切酶结构域的种系错义突变引起，易导致EC、腺瘤性息肉、结直肠癌和其他恶性肿瘤。Cowden综合征是一种常染色体

7、显性遗传病，其特征是PTEN突变和多组织多发性错构瘤。在许多组织中，恶性肿瘤的风险会增加，尤其在子宫内膜、乳房、甲状腺、结直肠和肾脏中。癌症基因组图谱（TCGA）于2013年对373例ECEEC（G1/G2/G3）、SEC和混合性EC病例进行了包括全基因组或外显子组测序、DNA拷贝数分析、RNA测序、microRNA测序、DNA甲基化分析和反向蛋白阵列分析，将EC分为四个分子亚型：Po1E超突变型（PO1Emut）、高度微卫星不稳定型（MSI-H）、高拷贝数型（CN-H）,低拷贝数型（CN-1）o有研究证实了这种分子分型与预后的密切关系。在这四种分类中，PO1Emut预后最好，CN-H预后最差

8、,MSI-H和CN-1预后中等。随后，有两个研究小组开发了一种使用替代标记的算法，使分类在临床环境中更实用和更经济。他们利用P53、MMR相关蛋白的免疫组化和通过Po1E基因外切酶结构域突变测序开发了算法。将EC分为由PO1E-mut错配修复缺陷MMRdMp53突变型;p53abn前无特意分子谱型:NSMP2023年WHO女性生殖器肿瘤第五版建议将分子分型纳入病理报告。此外，在2023年ESGO/ESTRO/ESP指南中，分子分型被纳入风险分层,以确定术后辅助治疗的方法。（-）PO1EmutEC在约10%的EC病例中被检测到，通常与年轻、低BMI、子宫内膜样组织学和早期的临床病理特征相关。PO

9、1E基因编码DNA聚合酶的催化亚基，并与DNA的复制和修复有关。PO1E突变被称为超突变是因为它们可以积累几个突变，每兆碱基（MB）有超过100个变异。组织学上，EECG3级占PO1Emut病例的56.9%,其次是SEC和CCECz各占11.8%。而EECG1级和G2级仅占7.8%一项对来自9项研究的3185例EEC病例进行的荟萃分析显示EECG3级病例大多数为PO1Emut或MMRdECzG1和G2病例很少归为NSMP型。虽然大多数PO1EmutEC病例表现出病理侵袭性特征，如高级别和1VS1,但它在四种分子亚型中预后最好。在TCGA分析中发现的所有17个PO1EmutEe均无复发，在P0R

10、TEC-3分析中发现的93个PO1EmutEC中只有1例复发。因此,由于PO1EmutEC预后良好,可以考虑免去术后辅助治疗。此外,由于PO1EmutEC的高免疫原性，免疫检查点抑制剂（I。）可能是复发性或晚期PO1EmUtEe治疗的候选药物。另外发生TP53突变的Po1EmUtEC也已被报道。在一项对3518例ECs的研究中,所有PO1Emut-p53abn病例均表现出与PO1EmutEC相似的分子特征和预后，结果提示p53abn可能是Po1EmUt病例的继发性改变，这意味着PO1Emut-p53abn病例应与PO1Emut病例一样进行治疗。（-）MMRdEC的特征是存在MMR功能缺陷。MM

11、R功能缺陷可以通过微卫星不稳定性检测或DNA错配修复相关基因的免疫组化染色来确定，如M1H1、MSH2、MSH6、PMS2,约30%的EC缺乏导致突变积累的机制。因此，MMRdEC显示出相对较高的肿瘤突变负担（TMB）,每MB检测到超过10个突变。在遗传学上，PTEN和PIK3CA突变在MMRdEC中更为常见，分别发生在88%和54%的病例中。37%的病例中报告了AR1D1A突变。MMRdEC与PO1EmutEC一样，具有高度免疫原性，肿瘤突变抗原（新抗原）的增加与生存期延长相关。新抗原的产生可上调肿瘤浸润淋巴细胞,特别是CD8+细胞毒性T细胞,并增加T细胞介导的抗肿瘤反应。此外，与PO1Em

12、utEC类似,已经发现了同时发生TP53突变的MMRdECe然而，这些病例的预后与MMRdEC相似，提示TP53突变是一个继发性事件。（）p53abnEC约占EC的12.2%25.9%,预后与SEC相似，在四种分子分型中预后最差,占所有EC死亡病例的一半。在TCGA鉴定的60个p53abnEC中，44例（73.3%）的组织学类型为浆液性癌或混合性。p53abnEC占SEC的93%,UCS的85%,CCEC的38%zEECG3的22%,EECG1和G2的5%。p53abnEC具有高拷贝数和低突变负担的遗传特征。在90%以上的病例中发现TP53基因突变，随后PIK3CA（47%）、FBXW7（22

13、%）、PPP2R1A（22%）和ERBB2局灶，的T增导致HER2过表达（25%）。相反，经常在其他分子类型中检测到的PTEN突变，只在大约10%的p53abnEC病例中存在。TCGA基因组分析表明,p53abnEC的分子图谱与高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）和基底样乳腺癌相似。这些HGSOC和基底细胞样乳腺癌经常有同源重组缺陷（HRD）o因此多聚ADP核糖聚合酶抑制剂（PARPi）可能是这类p53abnEC的潜在治疗药物。（四）NSMPEC缺乏特定的分子特征，如PO1E突变、TP53突变和MMRd,遗传上拷贝数和TMB均较低,约占所有EC的一半。NSMPEC预后中等。NSMPP53WtEe的

14、临床病理特征包括组织学分级G1、G2、较高的BMI和糖尿病。大约一半的NSMP型患者雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）高表达，提示它们可以从激素治疗中获益。在遗传方面，很少检测到PO1E和TP53基因异常，而体细胞突变，如PTEN.PIK3CA.CTNNB1和ARID1A基因经常出现。其中在大约一半的病例可以检测到CTNNB1基因第3外显子的突变,而有突变的患者比没有突变的患者更可能复发且预后更差。止匕外，11CAM的过表达与远处转移和预后较差密切相关。因此，可能存在某些潜在的NSMP异质性群体的生物标志物，如CTNNB1突变和11CAM表达。（-）常规治疗：放疗、化疗、放化疗P0RTEC

15、-3研究的结果可作为参考。在该研究中，p53abnEC同步放化疗组和单纯放疗组的5年无复发生存率（RFS）分别为58.6%和36.2%（P=0.021）,提示化疗可能对p53abnEC有效，并且在亚组分析的早期病例中也观察到类似的趋势。相比之下，在PO1EmutEC（100%vs97%,p=0.637）、MMRdEC（68%vs76%,P=0.428）或NSMPEC（80%vs68%,p=0.243）中放化疗和单纯放疗的5年RFS预后没有显著差异。然而在某些研究中，放疗对MMRd型EC是有益的。最近的一项多中心回顾性研究比较了放化疗与单纯化疗在晚期MSI-HEC中的疗效，发现增加放疗可延长其无

16、病生存期（DFS）。（二）免疫检查点阻断治疗考虑到其高免疫原性,IQ可能对晚期或复发性PO1Emut和MMRdEC有效。ICI对MMRd/MSI-High（MSI-H）实体肿瘤的疗效已被评估,据报道,对nivo1umab（纳武利尤单抗）（抗PD-1）、ave1umab（阿维单抗I抗PD-11durva1umab（度伐利尤单抗I抗PD-11抗dostar1imab（多塔利单抗）（抗PD-1）的反应约为25%47%.一项临床试验（KEYNOTE-158）应用pembro1izumab（帕博利珠单抗）单药治疗既往治疗失败的MMRd/MSI-H非结直肠癌患者,其中包括49例EC患者,总缓解率（ORR）为57.1%。在最近的GARNET研究中,关于dostar1imab疗效，MMRd组ORR为43.5%（95%CI34.0-53.4%）,11例患者完全缓解、36例患者部分缓解；而在错配修复完整型（MMRp）组中ORR为是14.1%（95%CI9.1-20.6%）,3例完全