药理学总论讲义.docx

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1、第一节【授课内容】1 .药物的概念，药理学、药效学和药动学的概念。2 .药理学的性质和学科任务。3 .药理学的发展简史。4 .药理学与新药的研究开发。一.药理学的性质和任务1 .药物是指能查明并能改善机体生理功能及病理状态过程,达到预防、治疗或诊断疾病和计划生育目的 的化学物质。2 .药理学是研究药物与机体（含病原体）相互作用及作用规律的科学。3 .药效动力学简称药效学,是研究药物对机体的作用,包括药物对机体的作用、效应、作用机制及临床 应用等4 .药代动力学值称药动学,是研究药物在机体作用下所发生的变化及其规律,包括药物在机体内的吸收、 分布、代谢及排泄等过程,特别是血药浓度随时间变化的规律

2、、影响药物疗效的因素等.二.新药的开发与研究新药研究过程包括临床前研究、临床试验和售后调研等过程。思考题药理学研究的对象和任务是什么？学习药理学有何意义？第二节【授课内容】1 .药物的基本作用，选择性。药物的治疗作用。不良反应及其类型。2 .量效关系，量反应与质反应，效能与效价强度，半数有效量（ED50）,半数致死量（LD50）,治疗指数 及安全性。3 .药物作用的靶点。4 .受体的概念和特性，受体学说，亲和力和内在活性的概念，激动药、部分激动药、拮抗药的特性 受体 与药物反应动力学基本公式。受体的调节。受体类型及细胞内信号转导过程。一药物作用基本规律1 .作用和效应药物作用是指药物与机体姐织

3、间初始（原发）作用.药理效应是由初始作用引起机体机能和形态上改变.2 .基本表现-兴奋和抑制药物作用是改变机体器官原有的功能水平,使机体器官原有功能提高（兴奋作用）,或功能降低叫抑制（抑制 作用）而不会产生新的功能。3 .药物作用的选择性大多数药物在一定剂量范围内只对某些组织器官发生明显作用,而对其它组织器官作用很小或无作用称为 药物作用的选择性。特点及临床意义:D选择性是相对的,和剂量有关.2）选择性是药物分类的基础及临床选药的依据。3）选择性高的药物药理活性强,治疗的针对性强,但应用范圉较窄。4）选择性低的药物作用广泛,用途较多,副作用亦多。4 .药物作用的临床效果D治疔作用（防治疾病）对

4、症治疗:改善或消除疾病症状,也称治标如镇痛药解除疼痛.对因治疗:消除病因,即治本。如抗生素杀死病原微生物。2）不良反应（对病人不利）副作用:治疗剂,引起与治疗目的无关的不良反应,产生原因是药物选择性低,是药物本身的固有作用, 多数较轻微并可以预知。Eg.阿托品治疗胃肠痉挛,引起口干、心悸、扩瞌等症状毒性反应:大剂或长期用药时对机体功能、形态产生损伤。包括急性毒性和慢性毒性.慢性毒性包括 致航致畸胎、致突变.Eg.链霉素引起神经性耳要后遗效应:停药后血药浓度已降至阈浓度以下残存的药理效应.Eg.服用巴比妥类催眠药后,次日出现 困倦。乏力等症状;长期使用糖皮质激素,肾皮质功能低下,持续作用停药反应

5、:又称回跃反应,长期服用某种药物突然停药后出现原有疾病加剧的现象.Eg.长期服用可 乐定,突然停药,次日血压明显升高继发反应:维发于药物治疗作用的不良反应e Eg.二重感染、心脏复律后的心栓脱落、镇痛后依赖性 产生变态反应:称过也敏反应,是药物引起的免疫反应.非肽类药物作为半抗原与机体蛋白结合为抗原. 仅见于少数病人,少量即可引起.反应性质与药物原有效应无关,反应严重程度与剂量无关。Eg.青霉素 引起的过敏反应特异质反应:少数特异体病人对某些药物反应特别敏感.Eg.遗传性56-PD缺乏者服用磷胺类药物可 致溶血。依陵性t长期应用某种药物后造成的一种强迫连续或定期使用该药的行为反应,其目的是感受

6、药物的精 神效应或避免由于停药造成的身体不适。可分为生理依赖性和精神依赖性。二.药物剂量和效应关系/.量效关系:在一定范围内药物的效应腐着剂量(浓度)的增加而增加,它定量地阐明药物剂量与效应之 间的规律 剂量:无效=一最小有效，或阈剂量一常用量一最大治疗量一极一最小中毒一最小致死量。效应，无效-有效一最大效应一中毒一死亡2 .量效曲线以剂量(或浓度)为横坐标,效应强度为纵坐标作图，可得到长尾S型曲线，如改用对数剂量，则呈对称S型 曲线。量反应:效应的强弱呈连续增减变化,可用具体数:或最大反应的百分率来表示。质反应:药理效应不随药物剂或浓度的增减而呈连续性的变化,而表现为质的变化.质变化以阴性或

7、 阳性,全或无表示反应出现的百分率。效能:药物的最大效应EaaX,由内在活性决定效价强度:引起等效反应时的相对浓度或剂量(一般采用50%效应量)，反映药物与受体的亲和力,其值越 小则亲和力越大,强度也越大,药物作用也越强。半数有效量:引起50%实验动物出现阳性反应的药物剂:。如果效应指标为中毒或死亡则可改用半数中毒量 (TC50)或半数致死= (LD50).3 .药物安全性评价治疗指数(therapeutic index,TI)：指LD50/ED50的比值,表示药物的安全性安全范围(IBargin of safety) t是指UH与ED99的比值或或ED95与TD5之间距离,其值越大越安全。三

8、.药物作用机制药物作用机制是说明药物如何起作用的，是药效学研究的重要内容，有助于阐明药物作用和不良反应的本 质。L药物作用机制：非特异性改变理化条件，影响细胞物质代谢，作用于受体，改变醉的活性，影响细胞膜 离子通透，影响核酸代谢，影响免疫功能，改变遗传物质，影响生理物质转运、递质释放，激素分泌等而 发挥作用，其中最重要的是受体理论。2.药物与受体受体：任何能与药物结合并产生药理作用的细胞上的大分子。首先与药物结合并通过中介的信息放大系统， 触发后续的生理反应和药理效应。胞内信息的转导有G蛋白、cAMl CGMP、肌醇磷酸、钙离子等参与受体 的调节。配体：和受体特异性结合的物质如神经递质、激素、

9、自体活性或药物。受体类型：根据受体蛋白结构、信息转导过程、效应性质、受体位置等特点受体可以分为4类：门控离子 通道受体、G蛋白耦联受体、酪氨酸激酶受体和细胞内受体。受体特点：1) .有特定的分布点2) .能准确识别其配体及并与之结合,受体与配体结合具有高度亲和力及高度敏感性3) .可逆性,受体数目有限大多数药物与受点的结合是通过离子键、氢键或分子间引力，是可逆性的，少数 通过共价犍结合则作用比较持久。4) .饱和性,药物作用上反映为最大效应和竞争性拮抗作用。5) .受体数目可以改变,去神经后对相应递质反应敏感化现象就是受体增多的现象。长期应用激动药或拮抗 药可使相应受体向下调节或向上调节,是产

10、生耐受性或停药反应的原因。四.受体理论1） 占领学说药物必须与受体结合才能产生效应,药理效应大小与药物占领的受体数量成正比,药物占领受体数量取决于 受体周囤的药物浓度以及单位面积(容积)内受体数目，并服从质量作用定律,当全部受体被占领时,可产生 最大效应(Elnax)。1）亲和力和内在活性:亲和力:指药物与受体结合能力,用KD表示,指激动剂引起最大效应的一半（即50%受体被占领）时的药物 剂量,KD越大,药物与受体的亲和力越小,其值与亲和力成反比的。药物-受体复合物的解离常救（KD）的负 对数成为亲和力指数（pD2）,其值与亲和力成正比.内在活性:指药物与受体结合后发挥最大效应的能力.当亲和力

11、相等时,药物的最大效应取决于内在活性的 大小,当内在活性相等时,药物作用强度就取决于亲和力.2） .激动药、拮抗药和部分激动药激动药（agonist）与受体有较强的亲和力,也有较强的内在活性（a100%）,如肾上腺素,去甲肾上腺素等。 拮抗药（antagonist）与受体有较强的亲和力,但缺乏内在活性（a=0%）t其本身不能引起生理效应,却阻 断激动药的作用,如普莱洛尔,阿托品。部分激动药（Partial agonist）虽然与受体有较强的亲和力,但内在活性不强（a为分数）,能与大:受体 结合,但只能产生较弱的生理效应。故当单独使用时有较弱的激动作用,当同时存在激动药时,则表现为拮 抗作用。如

12、镇痛新。3） .竞争性拮抗药和非竞争性拮抗药竞争性拮抗药（ComPetitiVe antagonis）和激动药互相竞争与相同的受体结合,此结合是可逆的,两药合用 时其效应取决于两者的浓度和亲和力,能使激动药的量效曲线平行右移,且最大效应和斜率不变。拮抗参数PA2：拮抗药与激动药合用时，若2倍浓度激动药所产生的效应恰好等于未加入拮抗药时激动药 所产生的效应，这时该拮抗药的摩尔浓度的负对数值即为pA2。pA2值越大，拮抗作用越强。非竞争性拮抗药（noncompetitive antagonis）与激动药作用于相同受体，但与受体结合牢固，分解慢或不 可逆,或作用于不同受体,使激动药的量效曲线右移，斜

13、率和效能均降低。2 .速率学说（rate theory）药物效应的强弱取决于药物-受体复合物的解离速率，激动药解离速率大，作用较快而强，部分激动药或拮 抗药解离速率小，解离慢，偶然有自由受体可供新的结合，故本身仅有微弱激动作用或完全没有作用，但 由于占领了受体阻断了激动药的作用故表现拮抗作用。3 .二态模型学说（变构学说，two-state model theory）主要认为，受体有两种构象状态，即活化状态与失活状态（静息态），且可互变，活化状态的受体和药物 结合后产生效应，失活状态的受体和药物结合后不产生效应。思考题L什么是药物作用两重性?有何临床意义？4 .药物的不良反应有哪几种类型?简述

14、每一种类型的特点,并举例说明。5 .简述药物作用选择性的特点及临床意义。6 .药物效应与剂量的关系如何？为什么临床用药要规定一定的剂量范围？7 .什么是量反应和质反应？它们的量效曲线有何不同？测定药物的量效曲线有何意义？8 .判定药物安全性指标是什么？哪一个指标更为可靠，为什么？9 .药物作用机制有哪几方面？简述药物作用受体的学说及占领学说的主要内容。10 简述受体慨念、受体类型及与配体结合后产生效应的过程。11 请以受体学说阐明激动药、拮抗药和部分激动药的特点及其临床意义。12 .简述PD2、pA2的慨念及意义第三章药物代谢动力学【授课内容】1 .药物跨膜转运的方式及影响因素。简单扩散是药物

15、吸收的主要方式，受药物脂溶性、解离度、环境PH 等因素影响。2 .药物的体内过程吸收途径及影响吸收的因素，首过消除的概念及意义。分布的概念，即响药物在体内 分布的因素，药物与血浆蛋白结合的特点及其意义，血脑屏障、胎盘屏障及血眼屏障。药物代谢的步骤、 意义，细胞色素P450酶系特性，肝药酶的诱导剂与抑制剂。药物排泄的途径，肝肠循环及其意义。3 .时量关系。药物消除动力学, 一级消除动力学与零级消除动力学的特点.房室模型。4 .药动学基本参数计算及意义，峰浓度（CmaxX达峰时间（TmaX）、曲线下面积（AUC）、生物利用度（BA）、 生物等效性（BE）、表观分布容积（Vd）,消除速率常数（Ke）、半衰期（tl/2）、清除率（CL）多次用药 的稳态血浆浓度（Css）e5 .临床多次给药的方法。药动学是研究机体对药物处置过程，即研究药物在体内转运（吸收、分布、排泄）和转化（代谢） 及这一过程所产生的血浆药物浓度随时间而变化的规律。一.药物的转运类型特点被动转运（顺浓度差、不 耗能）简单扩散（脂溶扩散）是大多数药物扩散方式,其扩散速度受膜两侧药物浓度差、药物脂溶性、 解离度和所在溶液PH等因素影响。滤过（膜孔扩散）直径小于膜孔4A,分子量小于100,水溶性药物借助膜两侧的渗透压差，