医学遗传与胚胎发育：第七组：葡萄糖-６-磷酸脱氢酶缺乏症 翻译.docx

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1、葡萄糖- 6 -磷酸脱氢酶缺乏症(G6PD突变)X连锁遗传病原则杂合子优势遗传药理学主要表性特征：发病年龄：新生儿溶血性贫血新生儿黄疸疾病历史及体检结果L.M.曾是个健康的5岁男孩。现因出现发热、面色苍白、心动过速、呼吸急促、昏迷 的症状而被送往急诊；但他的身体检查却很正常。在发病前的那个早晨，他的身体并无异样， 但是下午，就出现了腹痛、头痛和发热的症状；深夜时，他感到呼吸急促并且语无伦次。他 并未服用任何药物或者己知的有毒物质，并且尿检的结果呈阴性。其他实验检测的结果则显 示有大量的非免疫性血管内溶血现象以及血红蛋白尿。苏醒之后，L.M.住进了医院，在没有 更多干预的情况下，溶血情况自行缓解

2、。L.M.是一个希腊人；尽管他母亲在欧洲的一些表 兄妹有着这些“血液问题”，他的父母并未意识到溶血病家族史。进一步调查发现，早上入 院前，当LU的母亲在院子里工作时，他吃了花园里的蚕豆。医师向父母解释说，LM可能 是缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD),也正是因为如此，他吃了蚕豆后便会生病。对LM 的红细胞G6PD活性的后续计量表明，他确实患有G6PD缺乏症。医生告诫了他的父母有关某 些药物、毒索造成急性溶血的风险，并给出了 LM应避免的化合物清单。背景疾病的病因和发病率G6PD缺乏症(MIM#305900),是一种遗传性溶血，是因G6PD基因突变而引起的抗氧 化动态平衡的X连锁疾病。在疟疾

3、流行的地区中，G6PD缺乏症有5%25%的患病率。在非 疟疾流行地区，它具有小于05%的患病率(图C-16)。如同镰状红细胞贫血病，G6PD缺 陷在某些地区有很高的出现频率，是因为G6PD杂合子会使人具有对疟疾的抵抗性，因此具 有生存优势。(见第九章)发病机理G6PD是磷酸戊糖途径中第一个起作用的酶，在生成烟酰胺腺喋吟二核甘酸磷酸 (NADPH)途径中起关键作用。NADPH是还原型谷胱甘肽再生所必需的物质。在红细胞内， 还原型谷胱甘肽具有解毒作用，是通过对血红蛋白和氧的相互作用或通过外部因素如药物、 感染和代谢性酸中毒所产生的氧化剂来进行解毒的。大多数G6PD缺乏症加剧都是因为G6PD的伴X基

4、因变异降低了催化剂的活性，或是降低 了 G6DP的稳定性或是两者都有。当G6PD的活性耗尽时，未被耗尽的NADPH可以在氧化应激 时用于谷胱甘肽的再生成。这导致了细胞内蛋白质（HeinZ小体）的氧化、聚合与红细胞的 溶血。那些造成蛋白质不稳定的G6PD等位基因更常见。红细胞中G6PD的缺乏会减少红细胞的 寿命。因为红细胞没有细胞核，新的G6PD的InRNA不能合成。因此，在红细胞中G6PD不能 降解。当处于氧化应激状态时，则最成熟的红细胞先开始溶血然后逐渐地蔓延到更年轻的红 细胞，这取决于氧化应激的严重程度。表现型和自然发展过程作为一个X染色体连锁遗传性疾病，葡萄糖-6-磷酸脱氧酶缺乏症多数影

5、响男性，且较 严重。很少有有症状的女性有失活偏移的X染色体，以致于带有G6PD致病的等位基因在红 细胞的前体细胞中是有活性的X染色体。除了性别，葡萄糖-6-磷酸脱氧酶缺陷的严重程度取决于特定的G6PD基因突变。一般来 说，在地中海流域比较常见的这种突变（即G6PD B-即地中海型G6PD缺陷症）一般比在非 洲常见的突变（G6PD A-变异）更加严重。（图C-16）在地中海型G6PD缺陷患者中，当红 细胞进入血液循环5-10天后，G6PD的活性就不足以维持红细胞正常功能。而在G6PD A- 型的病人中，当红细胞进入血液循环5060天,G6PD活性才降低到标准以下。严重缺乏G6PD 的患者体内大多

6、数红细胞极易溶血，如G6PD地中海型。但在G6PD A-型患者中，只有20% 30%的人易患溶血。图CT6 世界上G6PD缺乏症的分布情况。由于基因是X连锁的，各国患有G6PD缺乏 症的男性患病频率也是其等位基因频率。G6PD缺乏症最常见的表现为新生儿黄疸或急性溶血性贫血。新生儿黄疸的发病高峰在 出生后的23天。黄疸发病的严重程度可从亚临床水平到与核黄疸相兼容的水平；相关性 贫血通常都不严重。急性溶血性贫血发作通常在氧化应激（氧化应激是指自由基产生过多或 抗氧化物质水平减少，从而使得两者之间平衡失调所造成的损伤，在多种中枢神经系统疾病 的发生过程中起着重要作用）后几小时开始，在缺乏G6PD的红

7、细胞发生溶血后结束。因此, 这些急性溶血相关的贫血的严重程度和G6PD的缺乏程度及氧化应激程度成正比。病毒和细 菌感染是最常见的诱因，但许多药物和毒素也可诱发溶血。蚕豆病的发病原因是由于患者摄 入蚕豆后引起更严重的G6PD缺乏而造成的溶血，比如G6PD地中海溶血；蚕豆天然存在的氧 化剂B -甘类。除了新生儿黄疸和急性溶血性贫血,G6PD缺乏很少引起先天性或慢性红细胞溶血性贫 血。慢性红细胞溶血性贫血患者通常有严重的G6PD缺乏症，这导致了慢性贫血并增加了对 感染的敏感性。容易感染是因为粒细胞内NADPH的供应不足，以至不能维持氧化裂解杀死吞 噬细菌所需的氧气。治疗非洲、地中海或亚洲血统病人出现

8、急性溶血或新生儿黄疸时应怀疑是否有患G6DP缺乏 症的可能。可以由红细胞G6PD活性的测量来诊断G6PD缺乏症，此方法只在病人近期既无输 血，也无溶血发作时生效。因为G6PD的缺乏主要出现在衰老的红细胞之中，在溶血过程期 间或紧跟在溶血过程之后的对占主导地位的年轻红细胞做G6PD活性检测往往会得到假阴性 的结果。治疗G6PD缺乏症的关键在于对感染的迅速治疗和避免氧化剂药物（例如磺胺类药物、 碉类、硝基吠喃类药物）和彘素（例如蔡）来预防溶血。尽管大多数有溶血现象的患者并不 需要药物介入，但那些有严重的贫血和溶血的患者可能需要复苏治疗和输血。至于患有新生 儿黄疸的婴儿，这些病人对这些疗法的都反应较

9、好（水合、光疗法、换血疗法）。遗传风险母亲携带G6PD突变时，儿子有50%的几率获病，女儿有50%的几率成为携带者。父亲得此 病时，女儿必定是携带者，但是由于父亲不会把X染色体传给儿子，所以儿子不会得病。携 带致病基因的女儿有临床意义上的症状的风险很低，因为X染色体失活偏移是相对少见的。小组讨论问题1 .在许多地区，食用蚕豆和G6PD缺乏症的发生是一致的。食用蚕豆可能给G6PD缺乏症患 者人群提供怎样的进化优势？2 .几百种不同的基因突变都会导致G6PD缺乏症。据推测,这些突变的存在都是因为自然 选择。请联系G6PD缺乏症的上下文讨论杂合子的优势。3 .什么是遗传药理学？ G6PD缺乏症如何阐述遗传药理学的原则？组长：寿璇组员：池慧慧贺佳伟黄家语陆毅康马欣俐吴怡媚吴梅俞吉维徐梦乔徐天启