医学遗传与胚胎发育：第一组：性反转.docx

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1、性反转（SRY基因突变或易位）Y染色体连锁的基因突变或染色体异常原则 性逆转 发育调节基因 X和Y染色体的拟常染色体区 异常重组 不完全外显 育性位点主要表型特征 发病年龄:妊娠期 不育 第二性征的减少 明确的生殖器案例三十七岁的经理R女士怀上了她的第一个孩子。她的高龄导致胎儿有染色体 异常的风险，所以她选择做了羊膜穿刺术来检测胎儿的核型，核型分析结果为正 常的46, XX。但妊娠18周时，超声扫描却显示胎儿为正常男性！随后再次进行 的详细扫描确认了这一惊人的事实。R女士在怀孕前和怀孕期间身体一直很健康, 也没有在妊娠期间感染或接触毒品。并且，她与伴侣都没有外阴性别不明、不孕 不育、先天畸形等

2、家族病史。重新进行的染色体分析确认了胎儿的核型为正常的 46, XX,但是荧光原位杂交却在X染色体上检测到了一个Y染色体性别决定区基 因信号，即SRY。妊娠38周后，R女士经顺产生下了一个表型正常的男婴。背景疾病病因及发病率性反转是多基因遗传疾病。在患者中，性腺发育不全、基因的点突变、缺失， 或SRY基因的易位是性逆转的最常见的原因（见第6章）。约80%性腺发育不全 的46, XX男性的SRY基因易位到X染色体，而20%至30%完全性腺发育不全的 46, XY女性的SRY基因突变或缺失。46, XX男性和46, XY女性的发病率约为两 万分之一。发病机制SRY蛋白是一种通过折叠DNA来改变染色

3、质结构的DNA结合蛋白。与DNA结 合和折叠DNA的性质表明SRY可以调控基因表达。在正常人类发育过程中，SRY决定了男性生殖器的形成，而SRY的缺失则决 定了女性生殖器的形成。尽管已经有一些观察报告显示SRY抑制了睾丸发育的负 调因子，但SRY影响男性生殖器发育的确切机制尚未可知。在性染色体为XY的女性中发现的SRY突变导致了 SRY功能缺失。这种女性 中10%15%有SRY的缺失，还有10%15%存在SRY中的点突变。SRY点突变削弱 T其与DNA结合和折叠DNA的作用。在XX男性中发现的SRY变异是由于SRY基因发生了从Yp到Xp的易位（SRY 阳性男性；Fig. C-36）o在男性减数

4、分裂的过程中，XP和YP染色体的伪体染色 体区必须发生交叉，该交叉保证了染色体适当的隔离并且维持X和Y拟常染色体 区的序列一致性。然而，有时拟常染色体区着丝粒发生重组，从而导致了 YP特 定序列的转换，其中包括SRY转换为Xp （见第六章）。除了 SRY基因，Y染色体包含至少3个正常精子发育需要的位点（无精症因 子位点AZFa. AZFb和AZFc）0没有这些位点至少部分解释了有SRY的XX男性的 不孕。X染色体也包含卵巢的维持和女性生育能力所需的几个位点。卵母细胞的发 育需要一个X染色体,但维持这些卵母细胞需要两个X染色体。与这些观察结果 一致的是，XY女性胎儿会发育出卵母细胞,但他们的卵巢

5、内的卵泡出生或之后不 久就退化了。因此缺少第二个X染色体解释了 XY女性的不孕（见第6章）。表型和自然病程SRF XX的男性有很多KIinefeIter综合症（47, XXY）的特点,包括性腺功能 低下、无精子症、精曲小管呈玻璃样变性，男性乳房发育。尽管睾酮产量低下， 大多数患者会自发地进入青春期，但是他们可能需要补充睾酮来达到完全男性化。 与KIinefelter综合症患者相反的是，绝大多数46, XX的男性患者有矮小到正 常的身高，骨骼比例正常，智力正常，并且较少出现社会心理问题。一条X染色 体上有较大部分的Y染色体短臂的患者与Klinefelter综合症患者更相近。SRY-XY女性患者有

6、完全的性腺发育不全，通常比正常女性的平均身高要高。 这些病人只有在SRY缺失伴随着广泛的Y染色体短臂的缺失时候，才会表现出 Turner综合症的身体特征。因为这些病人只有条索状卵巢，她们不会自发地进 入青春期。SRY基因易位或缺失为完全外显，表现度相对一致，与之相比，SRY基因点 突变则为不完全外显，表现度也有差异。SRY基因点突变的患者通常有完全的性 腺发育不全，比正常女性平均身高要高并且不会自发地发育第二性征。然而，某 些SRY基因点突变在同一个家族中可表现为不可生育的女性（完全的性腺发育不 全）和可生育的男性。治疗措施性腺发育不完全的患者，性逆转的诊断通常是根据胎儿的超声波扫描和胎儿 染

7、色体核型之间的不一致或者是第二性征发育不完整或缺失以及不孕。要确认性 逆转是SRY基因异常表达引起的，需要证明有SRY基因发生了改变。对于SRFXX男性，补充雄激素对于使其男性化通常是有效的，但目前还无 法治疗无精症。补充雄激素是无法阻止男性乳房发育的。如果男性患者乳房发育 变得严重或者到达了令他烦恼的地步，那么患者需要接受手术治疗。SRY XY女性和SRY基因发生点突变的XY女性通常在14至15岁开始接受雌 激素治疗，从而促进第二性征的发育。在月经初潮时或者在接受雌激素治疗的第 二年，孕激素治疗也被加入到治疗方案中以诱导月经。此外，考虑到性腺母细胞 瘤生长的风险，建议一旦骨骼生长完成就将不利

8、人体的性腺除去。由于生殖器模糊或遗传性别和表型性别不符带来的混乱，患者及其家属的心 理治疗和咨询至关重要。许多患者及家属难以理解医学知识并难以实行适当的心 理调整。遗传风险从头异常重组是导致SRY XX男性和SRY XY女性最普遍的原因；因此，已 有一个受影响孩子的夫妇，他们将来孩子的性反转的再发风险是比较低的。然而, 少见的是，由于遗传了父亲X和Y染色体短臂平衡易位后的一条SRY基因缺失或 易位的染色体，导致了 SRY XX男性和SRY XY女性的增加。即如果父亲是一位 易位携带者，所有的孩子将或者是SRY XX男孩或者是SRVXY女孩。由于SRY XX 男性和SRY- XY女性总是不育的，

9、所以没有遗传这个紊乱的风险。大多数在SRY上有点突变的XY男性有着从头突变。因此，通常已有了一个 受影响孩子的夫妇，他们将来孩子的性反转的复发风险是比较低的；然而，因为 一些SRY突变不完全外显，正常的可育父亲有时候会携带能致使他的XY型的孩 子发生性反转的SRY突变。小组讨论问题1 .其他基因如m, S0X9, DAXl的突变也会导致性反转。试比较这些基因变异 的表型和SRY基因变异显型的区别。2 .在同一家系中，无生育能力女性和有生育能力男性的显型与SRY点突变的关 联，说明的是SRY蛋白活性降低而引发的随机突变，还是另一种可与SRY相 作用的基因座的分离？为什么？这一点如何确定？3 .影

10、响类固醇激素反应和合成的突变通常和外阴性别不明有关，然而，SRY基 因突变却在绝大多数情况下和反转但明确的外生殖器有关。讨论这其中的原 Bo4 .讨论遗传的、生殖的、表型的以及心理上的性别，并分别指出它们对于遗传 咨询的重要性。图C-36用荧光标记的专一基因座探针与SRY+XX男性细胞进行原位杂交，在细胞 分裂中期的染色体上发现t （X,Y） （p22.3, pll. 2）易位。用DAPI对染色体复 染色。SRY探针是几个基因座专一序列的混合体（红色部位）。X染色体的着丝粒 用可与Q -随体DNA （绿色部位）的序列探针标记。在正常细胞中，只有Y染色 体上有红色信号。含有t （X,Y） （p22.3, pll. 2）易位的细胞中，红色信号出现 在非正常的X染色体上，并且两条X染色体都含有绿色信号。（蒙来自休斯顿贝 勒医学院的B. Bejjani和LShaffcr提供）第一小组2013年12月10日附小组成员：韩刃（组长）、施晴、王豪雨、姚俊吉、薛锦慧、刘彦君、蔡美洪、 朱琳、孙思、钱悦、袁兆琪、吴铉、姚筱舟（共13人）