制剂线灌封系统清洗灭菌验证方案.docx

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1、注:1、 由于本文件涉及的清洗SOP和检测SOP尚未定稿，因此在文中暂时空缺2、 本文涉及灌封系统实际只包括了灌封机，因为灌封机之前配液、除菌过 滤系统均为CIP和SIP操作，另成一文。3、 由于大部分灌封系统零部件外观不规则且不能深入内部（如硅胶管）,无法采用25Cm擦拭取样，所以我们只能采用部分零部件外表擦拭取样 的方法测试微生物限度。4、 水平所限，做的比较粗，仅供交流使用，请多多包涵。5、 请勿转载至药智网。谢谢！确认（验证）项目名称：制剂线灌封系统清洗灭菌验证确认（验证）起止日期：有效期 至：制剂线灌封系统清洗灭菌验证方案文件编号:项目姓名/职位（打印）签名日期起草人审核人批准人生效

2、日期以上签名表示您对该方案己审阅并同意执行!1 .基本情况32 .验证目的33 .验证范围34 .验证小组成员名单及主要职责35 .相关支持文件36 .验证内容47 .取样计划和方法58 .漏项及偏差处理59 .变更控制510 .验证结果评价与结论511 .拟订日常监测程序及确认或验证周期 512 .验证证书513 .附件6附件1：制剂线灌封系统清洗灭菌验证风险评估附件5：制剂线灌封系统清洗灭菌验证质量风险分析二次评估表制剂线灌封系统清洗灭菌验证方案1、基本情况：制剂线灌封系统主要涵盖灌封机及连接的管道。其清洗灭菌是指从灌封机及连接的管 道到灌针端口，去除可见和不可见物质的过程，这些物质包括清

3、洁剂残留、微生物及环境 污染物等。制剂线是XXXX注射液生产线，本次验证以XXXX注射液作为目标，清洗时主要考查该 品种生产结束后的灌封系统的清洗效果。2、验证的目的：目的是通过连续三个生产批次的监测，证明目前采用的清洗方法能避免污染和交叉污 染，从而消除由于设备清洗灭菌不彻底而对药品产生污染的发生，有效地保证药品质量。3、验证范围制剂线灌封系统。4、验证成员名单及主要职责:部门姓名/职务（打印）在验证中担任的职责签名日期5、相关支持文件:规程名称规程编号小容量注射剂灌装岗位标准操作规程XXXX小容量注射剂灌装岗位清场标准操作规程XXXX安甑灌封机清洁标准操作规程XXXX备注：检查人：日期：审

4、核人：日期:6、验证内容6. 1验证项目名称：制剂线灌封系统清洗消毒验证方案6.1.1操作方法、测试方法及测试所用仪器仪表：6. 1. 1. 1操作方法：新文件内容7. 1. 1.2测试方法活性成分残留：新文件内容微生物限度：新文件内容6. 1. 1.3测试所用仪器仪表序号名称用途编号是否在校验期内1是口否口2是口否口3是口否口4是口否口5是口否口结论：检查人：日期：日期:审核人:6. 2可接受标准:目的取样点取样方 法检测项目可接受标准标准的出处清洗效 果验证灌注器、大活 塞、下活塞、 上活塞、细硅 胶管、粗硅胶 管、分配器、灌针最终淋 洗水目视目视取样点表面 光洁、干净、无可 见污物、无前

5、批生 产遗留物。/性状应为无色的澄明 液体中国药典2010年 版注射用水项下性状 检测法检测微生物限度菌落总数每IOOrnl 不得过10个照中国药典2010 年版注射用水项下微 生物限度检查法检查PH值5. 07.0按中国药典2010 年版注射用水项下PH 值检测法检测清洁剂（十二 烷基苯磺酸 钠）残留8. 82 X10 h mg/ml根据药品GMP指南 质量管理体系PlIl公 式计算得出灭菌效 果验证粗硅胶管、分 配器外表面无菌棉 签擦拭 法目视目视取样点表面 光洁、干净、无可 见污物、无前批生 产遗留物。/目视无菌棉签表面应 无可见污迹/微生物限度0CFU25 cm2药品GMP指南无菌 药

6、品P321其中，清洁剂十二烷基苯磺酸钠的残留计算如下: 基于毒性数据的计算标准：最大允许携带量Maximum Allowable （ Acceptable/Allowed） Carryover, MACO可 通过清洁剂的安全量（也可称为无作用量）No Observable （ Observed） Effect Level, NOEL和 可接受的每日涉人量（Acceptable DaiIy Intake, DI ）计算。LD5（十二烷基苯磺酸钠）x701260 mg/kg x70 kgNOEL=44. 1 mg20002000NOEL mg安全量LD5（十二烷基苯磺酸钠）mg/kg十二烷基苯磺酸

7、钠的半数致死量 70 70kg,成人平均体重 2000安全参数基于NoEL,计算十二烷基苯磺酸钠的可接受的每日涉人量(AeCePtableDaily Intake, ADI)：NOEL44. 1 mgADI = = =44. 1 x 10 SF10000ADI 十二烷基苯磺酸钠mg可接受的每日涉入量SF安全因子如后一产品(Y)最大日剂量(MDD)已知，后一产品(Y)最大日服用量(MDD)中允许携带的 十二烷基苯磺酸钠的最大量(MACO)按以下公式计算：-46ADI xl00000044. 1 xl mg xlMACO = 二 =44. 1 XlO-3 mgkg=8. 82 xl6 mg/mlM

8、DD(Y)20 mlMACO mgkg最大允许携带量ADI 十二烷基苯磺酸钠mg可接受的每日涉入量1000000 mg与kg的换算因子MDD (Y) mg,最大日服用量用于计算ADl的安全因子应根据参考文献分别制定。如果参考文献中没有相关数据，也可 以使用下列推荐值：注射剂：1000 -100007、取样计划和方法：8. 1取样点确定8.1.1 取样点选择判断标准：灌封系统各部件表面，以最差取样区域作为取样点，具体见 取样点详细分布表。7. 1. 2主要取样器具概况及取样点见下表：序号名称总数量用途1灌注器灌装，用以控制装量2大活塞分配器药液供给控制3下活塞单支药液供给控制4上活塞单支药液供给

9、控制5细硅胶管药液输送6粗硅胶管药液输送7分配器药液分装8灌针药液灌装7. 2取样计划7. 2.1清洗效果取样计划按照新厂房SOP进行清洗。对各部件各取样点及最终淋洗水进行目视外观检测，取最 终淋洗水（为灌注器、大活塞、下活塞、上活塞、细硅胶管、粗硅胶管、分配器、灌针最 终淋洗水的混合水样）500ml,检测其性状、微生物限度及清洗剂十二烷基苯磺酸钠残留。7. 2. 2灭菌效果取样计划清洗后将待验证的灌封机各可拆卸部件用洁净布包好进行灭菌（在消毒柜中以121 灭菌30分钟），灭菌完毕后，在A级区内通过RABS将灌封机部件组装完毕。分别对各部 件各取样点进行目视外观检测，考虑到大多数部件表面积较小

10、，因此此次擦拭法取样点为 分配器和粗硅胶管外表面。采用其它方法擦拭进行外观检测对其后的微生物限度取样影响 较大，且无菌棉签白色洁净便于目测观察，故本次验证采用无菌棉签擦拭进行擦拭法外观 检测及微生物限度检测取样。7. 3取样方法：7. 3.1清洗效果取样方法7.3. 1.1目检法：目视灌封机各部件取样点表面及最终林洗水，目视合格后方可进行取样。7.4. L 2最终淋洗水法：7.5. 1.2. 1取样部位：灌注器、大活塞、下活塞、上活塞、细硅胶管、粗硅胶管、分配器、 灌针最终淋洗水的混合水样。7.6. 1.2. 2取样器具：无菌取样瓶。7. 3. 1.2. 3取样步骤：清洗完毕，先目视观察灌封机

11、各部件表面，若目视灌封机各部件表面不合格、有可见 污物可直接判为不合格，不必进行下步验证。若目视灌封机各部件表面均合格，则取最终 淋洗水（为灌注器、大活塞、下活塞、上活塞、细硅胶管、粗硅胶管、分配器、灌针最终 淋洗水的混合水样）500ml,检测其性状、微生物限度及清洗剂十二烷基苯磺酸钠残留。 7. 3. 1. 2.4空白对照品：取最终淋洗用水注射用水500ml作为空白对照。7.3. 1.2.4贴上标签，标明取样日期、样品名称与批号，送至质检中心检验。7. 3. 2灭菌效果取样方法7. 3. 2. 1目检法：目视灭菌后灌封机各部件取样点表面及擦拭取样后的无菌棉签，目视合 格后方可进行取样。7.

12、3. 2. 2棉签擦拭法：用于微生物限度检查。7. 3. 2. 2.1取样部位：以分配器和粗硅胶管表面作为取样点。7. 3. 2. 2. 2取样器具：无菌棉球、无菌试管、镜子。7. 3. 2. 2. 3取样步骤：7. 3. 2. 2. 3. 1棉签擦拭取样点部位，确定擦拭面积共为25 cm207.3.2.2.3.2将棉签头按在取样表面上，平稳而缓慢地擦拭取样表面，在向前移动的同时 将其从一边移到另一边，擦拭过程覆盖整个表面。翻转棉签，让棉签从另一面进行擦拭， 但与前次移动方向垂直。棉签擦拭取样示意图：7. 3. 2. 2. 4样品处理:7 . 3. 4. 1用棉签擦拭完成后，若目视不合格有可见

13、污物可直接判为不合格，不必进行下步 验证，若目视合格，则将擦拭后棉签放入25ml试管中作为微生物限度检查样品，贴上标 签，标明取样日期、样品名称与批号，送至质检中心检验。8 . 3. 4. 2空白对照品：将润湿未擦拭的棉签直接放入25ml试管中，密封，作为空白对照。 所有检验结果见附件29 .漏项及偏差处理确认过程中应对整个确认过程中发现的问题和存在的缺陷进行记录，并对其严重性进 行分析评估，对于风险较小，对系统性能不能会造成影响的缺陷，可以不予处理，对较大 缺陷，并可能对系统性能造成影响的应限期改正。在验证中发现的任何偏差均应记录，偏差对验证结果是否影响，影响多大，应有验证 小组进行分析并报

14、告，最后均应经过验证委员会进行最后评估和评价；对于特殊的检测， 如果有“重大”偏差，经过验证委员会最后评估检测无效的，验证小组必须修订验证方案 重新进行验证试验。10 变更控制10.1 证方案在实施过程中，有时会出现需要进行补充和修改的情况，此时比较妥善的办 法是起草一个补充性验证方案，说明修改或补充验证的具体内容及理由，作为原方案附件 执行；10.2 次验证过程中，发现有的验证项目有偏差，不符合公司需求标准需要进行变更或公 司需求标准本身有变更，应按下列程序处理：10.2.1 司需求标准变更应通过验证委员会审核后方可进行；10.2.2 他变更应对变更内容重新进行风险分析和验证，变更方案以及验证方案均应通过 验证委员会审核后进行；9 . 2.3本次验证方案所列内容全部完成后，按照变更管理规程，以使那些可能影响产 品质量、安全性或效能的主要变更符合GMP要求，并根据风险评估确定是否需要重新验证。10 .确认或验证结果评价与结论（应包括：验证试验是否有遗漏？验证过程中验证方案有无修改？修改