2023原醛症分子影像进展.docx

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1、2023原醛症分子影像进展概述原发性醛固酮增多症(PA)是继发性高血压最常见的病因。它易导致肾毒性和心血管损害等不良后果。准确的亚型诊断和定位是临床实践中选择PA治疗类型的关键因素，可指导进入不同的治疗途径。尽管CT/MRI经常用于非侵入性影像学检查，但很难区分小腺瘤、结节性增生和无功能性肾上腺腺瘤(NFA),这可能会导致不正确的横向诊断EurJC1inInvest.2017;47:372-7;HypertensRes.2019;42:1942-50;Surgery.2004;136:1227-35o当前诊断PA亚型的金标准肾上腺静脉取样(AVS)【JC1inEndocrino1Metab.2

2、016;101:1889-916需要专业技术、侵入性操作和高成本，所有这些因素均可能延迟PA的有效评估和治疗HypertensDa11asTex.1979;2019(74):800-8;HypertensDaIIasTex.1979;2014(63):151-60;Endocrino1MetabC1inNorthAm.2019;48:843-58】。除横断面成像和AVS外，核素分子成像具有无创性，可在功能水平上准确反映疾病位置，在鉴别PA的优势侧、制定治疗方案和确定预后方面显示出不可思议的潜力。放射性示踪剂Pentixafor和Pentixather在肾上腺皮质细胞膜表面靶向CXCR4;胆固醇

3、合成醛固酮需要关键酶醛固酮合酶(CYP11B2)催化。放射性示踪剂NP-59和FNP-59靶向肾上腺皮质中的胆固醇;图中剩余的放射性示踪剂靶向醛固酮合酶(CYP11B2)oCXCR4,C-X-C基序趋化因子受体4,CYP11B2,醛固酮合酶，NP-59,131I-碘代甲基-去甲胆固醇，FNP-596-(氟甲基)-19-去甲胆笛-5(10)-en3醇,MTO,美托咪酯，IMTO,碘代美托咪酯，ETO,依托咪酯；CETO,对氯-2-依托咪酯；FETOz2-氟乙基去-(R)-依托咪酯；COP2230,美托咪酯氟类似物，FAMTO,f1uorometomidate衍生物；AIdoView,苯并咪嗖/b

4、enzimidazo1e系列CYP11B2抑制剂之一，PentiXafOr,靶向CXCR4的肽,Pentixather,Pentixafer的类似物胆固醇转运显像许多胆固醇类似物，包括14C-胆固醇、1311-19-碘胆固醇和75Se-硒甲基-去甲胆固醇(75Se-Se1enomethyI-norcho1estero1),都是作为分子靶点而产生的，因为胆固醇是醛固酮的前体，在肾上腺皮质中以脂质形式存在。这些放射性标记的胆固醇类似物被低密度脂蛋白受体捕获并在肾上腺皮质中酯化，用于肾上腺皮质病变的特异性成像EurJEndocrino1.2002;147:13-28】。131I-碘甲基-去甲胆固醇(

5、NP-59)NP-59是1311-19-碘胆固醇的烯丙基异构体。与后者相比，其对肾上腺皮质的亲和力已显示为动物研究中的五倍，NP-59对人肾上腺的成像更快、更强，具有更高的目标与背景比(TBR)JNuc1MedOffPub1SocNuc1Med.1975;16:1038-42。随后开发了NP-59闪烁显像，用于诊断PA和其他与胆固醇消耗增加相关的肾上腺皮质病变。单光子发射计算机断层扫描(SPECT)/CT使NP-59闪烁显像检测APA的敏感性从83.3%提高至!)85.0%,特异性从44.4%提高到60.0%Nuc1MedCommun.2019;40:568-751除了可区分APA与IHA病，

6、NP-59SPECT/CT还可预测PA患者肾上腺切除术后的结局EurJNuc1MedMo1Imaging.2014;41:1375-84;JNuc1MedOffPub1SocNuc1Med.2009;50:1631-7】。在对31例肾上腺病变患者进行的回顾性检查中，术后出现NP-59摄取阴性的7例患者中无一例出现临床改善【JNuc1MedOffPub1SocNuc1Med.2009;50:1631-7，提示阴性结果者应及时就医，防止对BPA患者进行不必要的手术。相关研究已证明PA的临床表型和预后与KCNJ5基因突变之间存在联系【JC1inEndocrino1Metab.2015;100:E10

7、89-95;Science.2011;331:768-72;1angenbecksArchSurg.2013;398:869-74;JC1inEndocrino1Metab.2019;104:4695-702】。体细胞中的KCNJ5基因突变导致细胞不断去极化最终导致醛固酮合成过量。约40%的APA中存在KCNJ5突变，但这个数字在亚洲国家要低得多JC1inEndocrino1Metab.2015;100:E1089-95o目前只能通过UPA患者术后病理标本进行突变鉴定，BPA因常规药物治疗而非手术而漏诊，因此PA患者的突变率未得到真正反映。根据在亚洲进行的一项研究,由NP-59SPECT/CT

8、生成的优势肾上腺和对侧肾上腺之间的SUVmax比值(CON)能够准确识别PA患者中KCNJ5突变的存在，特异性为93%FrontEndocrino1.2023;12:644927o这为放射性核素显像作为影像学生物标志物预测KCNJ5基因突变提供了可能性。NP-59提供了一种定位醛固酮异常生成的非侵入性替代方法。但应在NP-59扫描前给予大剂量地塞米松(DXM),时间1周,以抑制正常肾上腺皮质组织对NP-59的摄取，且患者需多次参与图像采集。此外，NP-59具有肠肝循环的局限性，平面成像可能会将胃肠活动错误地识别为肾上腺摄取，从而降低图像质量。虽然NP-59与SPECT/CT联用提高了该技术的图

9、像分辨率，但由于需要DXM长期抑制效应、碘同位素分辨率差、合成困难以及患者接受的辐射剂量较高(30mSv),其临床应用受到限制，这也是NP-59尚未获得多数国家(包括美国FDA)批准的原因。因此,已使用各种放射性核素和结构修饰来改进分子，但结果并不令人满意JNuc1MedOffPub1SocNuc1Med.1975;16:1038-42;Ster-oids.1970;16:317-28;Steroids.1982;39:585-93o氟代胆笛醇类似物成像(F1uorocho1estero1ana1ogue)氟化胆固醇类似物(F1UOrOChOIeSterO1ana1ogue)因其优异的药代动力

10、学和代谢稳定性而得到广泛开发，但由于产率低而被淘汰SynOpen.2019;03:55-8。Winton等在一系列模型化合物上审查了一种醇配位试剂，即四正丁基氟化镀双频哪醇/bis-pinaco1,或TBAF(PinaCo1)2,这些化合物最终在关键的氟化步骤中使用TBAF(pinaco1)2将NP-59转化为FNP-59SynOpen.2019;03:55-8oBr。OkS等使用改进的简明路线合成FNP-59参考标准品和放射性标记前体【JNuc1MedOffPubISocNuc1Med.2023;63:1949-55Jo他们在新西兰兔中进行了体内实验，动物模型显示18F-FNP-59的TBR

11、良好。然后对患者进行首次18F-FNP-59PET/CT成像，根据是否接受促肾上腺皮质激素(ACTH)预处理将患者分为两组。AeTH预处理后，18F-FNP-59示踪剂摄取显著增强。该团队还进行了一项单一急性毒性给药研究，并计算了辐射剂量；结果表明，显像剂是安全的，因为总体有效辐射剂量比NP-59的辐射剂量低近两个数量级JNuc1MedOffPub1SocNuc1Med.2005;46:1023-7。这项工作证明了18F-FNP-59以更高的图像分辨率和更低的辐射剂量对肾上腺皮质成像的初步可行性。未来，该团队将继续改善扫描时间和图像质量，并探索使用18F-FNP-59PET/CT成像侧向化PA

12、的可行性。CYP11B2选择性成像美托咪酯(Metomidate/MT0)是依托咪酯(ETo)的咪嘤甲酯衍生物，两者均为11-羟化酶(CYP11B1)和醛固酮合酶(CYP11B2)的强效抑制剂，这两种酶分别在肾上腺皮质的束状区和球状区高度表达。在调节肾上腺皮质醇和醛固酮合成中起关键作用【Mo1Ce11Endocrino1.2014;392:73-9】。由于其特殊的肾上腺皮质结合特性，MTO和ETO被标记为I1C和18FPET示踪剂JNuc1MedOffPubISocNuc1Med.1998;39:982-9;EurJNuc1MedMoIImaging.2003;30:1398-401zMTO分

13、别8为1231和1311用于成像和治疗【JC1inEndocrino1Metab.2008;93:2358-65】。11C-美托咪酯当MTO与放射性物质11C结合时，会衰变为稳定的11B,从而产生正电子发射，可使肾上腺皮质的内分泌活动可视化，并为功能成像提供可能性。放射性标记MTO的摄取已显示出对肾上腺皮质肿瘤的高度特异性【JNuc1MedOffPub1SocNuc1Med.2000;41:275-82;EurJNuc1MedMo1Imaging.2004;31:1224-30;JNuc1MedOffPub1SocNuc1Med.2004;45:972-9oHenning等【JC1inEndo

14、crino1Metab.2006;91:1410-4】对75例肾上腺皮质肿瘤(包括APA)的I1C-MTo-PET成像进行了半定量分析，记录了热点R0(SUVhs)连续四个像素摄取量最高的SUV和最大标准摄取值(SUVmax)。SUVhs在APA中的平均值显著高于正常肾上腺(P32的皮质肿块为APA的概率高达95%,为MTO-PET识别UPA提供了可能。Soinio等比较了I1C-MTO-PET和肾上腺CT与AVS对PA的偏侧化价值,得出AVS和11C-MTO-PET的一致性为51%,与AVS和肾上腺CT的一致性(53%)并无不同。11C-MTO-PET的曲线下面积(AUC)和CON值在ROC

15、分析中不能可靠地预测PA的侧化,表明MTO-PET不能可靠地促进PA的亚型鉴定【EurJEndoCrino1.2023;183:539-50。这项研究引起了广泛的争议，尤其是在PET/CT检查前是否需要进行DXM预处理这一问题上，目前尚无一致的共识【EurJEndocrino1.2023;184:19-10oSoinio等认为，即使是短期使用，超生理剂量的糖皮质激素也可能导致各种副作用JC1inEndocrino1Metab.1968;28:1014-22】。Henning等研究了DXM预处理对正常肾上腺皮质组织中CYP11B1背景活性的抑制作用。发现DXM预处理对肾上腺功能正常的SUV有抑制

16、作用(P0.05)虽然CON值由于这些调整而增加，但差异无统计学意义(P0.05)1angenbecksArchSurg.2010;395:963-7Jo这一结果与BUrton等的结果不同【jC1inEndocrino1Metab.2012;97:100-9,他们发现在受试者中重复I1e-MTOPET/CT三次后，DXM预处理使正常肾上腺组织中的SUVmax降低21.2%,使CON值升高25.6%o这说明DXM预处理可以提高11C-MTO-PET检测PA的能力。值得一提的是，当CON为1.25时，11C-MToPET/CT检测UPA的特异性和敏感性均超过75%oPuar等设计了一项前瞻性单臂临床试验,因为他们认为术后生化治疗疗效(而非AVS结果)可更好地评估PET的准确性【JHypertens.2023;40:1