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1、盐酸普蔡洛尔片英文名称:Proprano1o1Hydroch1orideTab1ets【成分】本品主要成份为盐酸普蔡洛尔。化学名称:I-异丙氨基-3-(I-蔡氧基)-2-丙醇盐酸盐。【性状】本品为白色片。【适应症】1作为二级预防,降低心肌梗死死亡率。2 .高血压(单独或与其它抗高血压药合用13 .劳力型心绞痛。4 .控制室上性快速心律失常、室性心律失常,特别是与儿茶酚胺有关或洋地黄引起心律失常。可用于洋地黄疗效不佳的剧卜房颤心室率的控制,也可用于顽固性期前收缩,改善患者的症状。5 .减低肥厚型心肌病流出道压差,减轻心绞痛、心悸与昏厥等症状。6 .配合受体阻滞剂用于嗜珞细胞瘤病人控制心动过速。7
2、 .用于控制甲状腺机能亢进症的心率过快,也可用于治疗甲状腺危象。【规格】IOmg【用法用量】1高血压:口服,初始剂量IOmg,每日34次,可单独使用或与利尿剂合用。剂量应逐渐增加,日最大剂量200mgo2心绞痛:开始时5-1Omg,每日3-4次海3日可增加10-2Omg,可渐增至每日200mg,分次服。3心律失常:每日10-3Omg,日服3-4次。饭前、睡前服用。4心肌梗死:每日30-240mg,日服2-3次。5肥厚型心肌病:10-2Omg,每日3-4次。按需要及耐受程度调整剂量。6嗜铝细胞瘤:10-2Omg(1-2片),每日3-4次。术前用三天,一般应先用受体阻滞剂,待药效稳定后加用普蔡洛尔
3、。【不良反应】在11,303例高血压患者人群中,共报告403例(3.6%)不良反应。主要不良反应包括:循环系统不良反应1.4%(156例),其中包括心动过缓0.8%(87例),和包括眩晕在内的精神神经系统不良反应13%(142例I(1)严重不良反应充血性心力衰竭(或病情恶化心动过缓、外周性缺血(雷诺氏样症状等房室传导阻滞(0.15%);伴有神志昏迷的直立性低血压(0.1%):出现此类症状时应减量或停药,并给予适宜治疗。粒细胞缺乏症、血小板减少症、紫瘢(01%):出现此类症状时,应减量或停药,并给予适宜治疗。支气管痉挛(0.15%);呼吸困难、喘鸣(0.1%):出现此类症状时,应减量或停药,根据
4、需要可使用2受体激动剂等进行适宜治疗。【禁忌】对本品任一成份过敏者。支气管哮喘或有支气管痉挛危险的患者(本品可收缩支气管,从而有可能会诱发或加重哮喘症状糖尿病性酮酸中毒、代谢性酸中毒患者(可能会增强酸中毒引起的心肌收缩力抑制I重度或有症状的心动过缓、房室传导阻滞(口、DI度斐房传导阻滞、病态窦房结综合征的患者(可能会加重这些症状I心源性休克患者(本品有心脏功能抑制作用,可能会加重症状肺动脉高压引起右心功能不全的患者(本品有心脏功能抑制作用,可能会加重症状充血性心力衰竭患者(本品有心脏功能抑制作用,可能会加重症状低血压患者(本品有心脏功能抑制作用,可能会加重症状I长期禁食状态的患者(易引起低血糖
5、症状,且会掩盖此症状,从而导致发现延后重度外周循环衰竭的患者(坏疽等)(可能会加重症状未经治疗的嗜铭细胞瘤患者(参见用法用量相关注意事项变异型心绞痛患者(可能会加重症状苯甲酸利扎曲坦给药中的患者(参见相互作用项1【注意事项】警告:若使用本品的心绞痛患者突然停药,有症状恶化、引起心肌梗死的病例报告。因此,需要停药时,必须逐步减量,停药时间一般需要1周以上,并充分观察。另外,应告诫患者注意,无医嘱情况下切勿停止服药。心绞痛以外的患者使用本品时,例如因心律失常用药时,特别是老年人也同样需要注意上述事项。1、下列情况慎用本品:(1)有充血性心力衰竭风险的患者(因可抑制心脏功能,并可能会出现充血性心力衰
6、竭,故必须严密观察,谨慎用药。此外,受体阻滞剂不会抵消洋地黄等药物的正性肌力作用工倘若出现充血性心力衰竭,可用洋地黄贰类和(或)利尿剂纠正,并逐渐递减剂量,最后停用。(2)甲状腺中毒症患者(有可能会掩盖中毒症状)和甲状腺功能低下患者。(3)特发性低血糖、控制不佳的糖尿病、禁食状态(围手术期等)的患者(因易引起低血糖症状,且容易掩盖其症状,故应注意血糖值(4)有严重的肝、肾功能损伤的患者(药物代谢、排泄可能会受到影响I(5)非重度的外周循环衰竭患者(雷诺氏综合征、间歇性跛行等)(可能会加重症状(6)心动过缓患者(参见禁忌症项)(可能会加重心动过缓(7)房室传导阻滞(I度)患者(会延长房室传导时间
7、,从而可能会加重症状1(8)老年人(参见”重要注意事项及老年人用药项I(9)儿童(可引起伴有痉挛和昏睡的重度低血糖I2、其它注意事项:(i)B受体阻滞剂的耐受量个体差异大,用量必须个体化。给药时应从低剂量开始。长期给药时应定期监测脉搏、血压、心电图、X线检查和心功能等。当出现心动过缓及引起低血压时,应减量或停药,并根据需要使用阿托品等。另外,应注意肝功能、肾功能和血常规等。(2)除用于嗜铝细胞瘤手术之外,在手术前24小时最好不要使用本品。(3)因可出现眩晕、头晕等,因此应告诫正在服用本品的患者(特别是给药初期),进行驾驶汽车等伴有危险的机械操作时应注意。(4)本品口服可空腹或与食物共进,后者可
8、延缓肝内代谢,提高生物利用度。(5)甲亢病人用本品也不可骤停,否则使甲亢症状加重。(6)对诊断的干扰:服用本品时,测定血尿素氮、脂蛋白、肌酊、钾、甘油三酯、尿酸等都有可能提高,而血糖降低。但糖尿病患者有时会增高。肾功能不全者本品的代谢产物可蓄积于血中,干扰测定血清胆红质的重氮反应,出现假阳性。(7)运动员慎用。【孕妇及哺学度妇女用药】1、有报告称妊娠中给药发现新生儿发育延迟、血糖下降、呼吸抑制。此外,动物实验显示,普蔡洛尔对胎仔有长时间的受体阻断作用。因此,对于孕妇或可能处于妊娠期的妇女,除紧急情况下必须给药外,不建议使用本品。2、因有报告称可向母乳中扩散,因此在给药期间应避免哺乳。【儿童用药
9、】本品在儿童人群中使用的安全有效性尚未确立。【老年用药】老年人用药时应注意以下几点,并从低剂量开始,同时观察患者的状态谨慎用药。Is老年人中,不应过度降压(可能会引起脑梗塞等2、需要停药时,应逐步减量。(参考”重要注意事项)【药物相互作用】普奈洛尔的代谢涉及细胞色素P450的多种途径(CYP2D6,IA2、2C19),因此与细胞色素P450酶的底物、抑制剂或诱导剂具有相互作用,与由上述途径代谢的药物合用或与影响一种或多种代谢途径活性的药物合用时,可导致临床相关的药物相互作用。CYP2D6酶底物或抑制剂-与CYP2D6酶底物或抑制剂,例如胺碘酮,西咪替丁,地拉韦嚏,氟西汀,帕罗西汀,奎尼丁和利托
10、那韦合用,可增加普蔡洛尔的血浓度和/或毒性。未观察到与雷尼替丁或兰索拉陛的相互作用。CYP1A2酶底物或抑制剂-与CYP1A2酶底物或抑制剂合用,例如丙咪嗪、西咪替丁、环丙沙星、伏沙明、异烟阴、利托那韦、茶碱、齐留通、佐米曲普坦和利扎曲坦,可增加普蔡洛尔的血浓度和/或毒性。CYP2C19酶底物或抑制剂-与CYP2C19酶底物或抑制齐哈用,例如氟康嘤、西咪替丁、氟西汀、氟伏沙明、特立德贰和甲苯磺丁眼,可增加普蔡洛尔的血浓度和/或毒性。未观察到与奥美拉嗖的相互作用。肝诱导剂-与利福平、乙醇、苯妥英和苯巴比妥等诱导剂合用时,增加普蔡洛尔的血液水平和/或毒性。吸烟也会诱发肝脏代谢,并且使普蔡洛尔清除率
11、增加高达77%,导致血浆浓度降氐。钙拮抗剂-维拉帕米、地尔硫卓、硝苯地平等因在维拉帕米、地尔硫卓等使用中可能会出现低血压、心动过缓、房室传导阻滞等传导障碍、心功能衰竭,因此应注意减量等。此外,在二氢毗口定类药物中,因同样可能出现低血压、心功能衰竭,因此应注意。若拟将本品更换为静脉给药的钙拮抗剂,应间隔48小时以上。协同作用(心收缩力和刺激传导系统的抑制作用、降压作用等I虽然药代动力学相互作用的机理尚未明确,但通常认为是肝血流量变化而致本品的代谢受到影响。可乐定-可能会增强可乐定停药后的反弹现象(血压升高、头痛、恶心等I可乐定停药时,应先停用本品,之后观察数日后再停用可乐定。此外,从可乐定更换用
12、本品治疗时,应在可乐定停用数日后再给予本品。可乐定给药中的患者停用可乐定时,会造成血中儿茶酚胺升高,血压升高。受体阻断剂给药时,儿茶酚胺诱导的受体刺激作用占优,从而使血管收缩进一步增强。禁止合用药物:苯甲酸利扎曲坦(Maxa1t)利扎曲坦的消除半衰期延长,AUC增加,从而作用可能会增强。对本品给药中或者本品给药停止后的24小时以内的患者不得给予利扎曲坦。虽然相互作用的机理尚未明确,但是暗示本品有抑制利扎曲坦的可能性。【药物过量】一般情况下,如药物过量应尽快J空胃内容物、预防吸入留市炎。发生明显的心动过缓时,首先静脉注射硫酸阿托品水合物(12mg),再根据需要给予1受体兴奋剂多巴酚丁胺(每分钟2
13、.510gkg,静脉注射有报告称胰高血糖素(IOmg,静脉注射)也有效。对于支气管痉挛,通过大剂量2受体激动剂(静脉注射及吸入,根据患者的反应增减用药剂量),也可使其症状消失。还可考虑氨茶碱水合物(静脉注射异丙托浪校(吸入有报告称胰高血糖素(12mg,静脉注射)可促使支气管扩张。严重时需要给予氧气或人工通风。透析无法排出本品。【药理毒理】药理作用-普蔡洛尔是非选择性-肾上腺素受体阻滞剂,可竞争性结合肾上腺素受体的1和2两种亚型。对于高血压,普蔡洛尔通过降低心输出量,抑制肾素释放以及减少血管舒缩中枢交感神经兴奋,发挥降血压作用。对于心绞痛,普蔡洛尔可降低儿茶酚胺或运动诱发的心率、收缩压和心肌收缩
14、程度的增加,减少心肌耗氧量。对于心律失常,普蔡洛尔可发挥膜稳定作用,影响心肌动作电位。普蔡洛尔对偏头痛和房颤的作用机制尚不明确。毒理研究-遗传毒性-盐酸普蔡洛尔在S.typhimuriumstrainTA1538系统中Ames试验结果可疑。生殖毒性-大鼠妊娠期和哺乳期经口给予盐酸普蔡洛尔150mgkg天,根据体表面积换算,相当于人口服最大推荐剂量(maximumrecommendedhumandose,MRHD)240mg的6倍(成人体重按60kg计),可见窝大小减少、吸收胎增加等胚胎毒性和新生鼠死亡等现象。兔妊娠期和哺乳期经口给予盐酸普蔡洛尔150mgkg天,根据体表面积换算,相当于MRHD
15、的12倍,未见对胚胎或新生兔的影响。大鼠掺食法给予盐酸普蔡洛尔,给药浓度为0.05%(剂量与MRHD大致相当),给药期限从交配前60天开始,包括妊娠期和哺孚麻,未见对生殖力的影响。致癌性-小鼠?口大鼠18个月致癌性试验,盐酸普蔡洛尔的剂量达到150mgkg天,按体表面积换算,相当于MRHD的3倍或6倍,未见给药相关的肿瘤发生。【药代动力学】吸收-普蔡洛尔脂溶性高,口服后几乎完全吸收。具有较高的肝首过代谢,约25%30%的普秦洛尔到达体循环。口服后约14小时血浆浓度达峰。高蛋白饮食使普蔡洛尔的生物利用度提高约50%,对峰浓度、血浆蛋白结合、半衰期或尿液中原形药物的量没有影响。分布-血浆蛋白(白蛋白和C(I酸性糖蛋白)结合率约为90%,且具有对映异构体选择性。S(-)-异构体主要与1糖蛋白结合,R(+)-异构体主要与白蛋白结合。普蔡洛尔的分布容积约为41/kgo普蔡洛尔可透过血B面屏障和胎盘,并分泌到乳汁中。代谢和消除-普奈洛尔主要通过三种途径广泛代谢:芳香羟基化(主要是4-羟基化N-脱烷基化后进一步侧链氧化直接葡糖醛酸化,这三种途径约占总代谢的42%、41%和17%,个体间变异较大。主要代谢物分别是普蔡洛尔葡糖昔酸、蔡氧基乳酸和葡糖醛酸以及4-羟基硫酸盐结合物体外研究表