（优质）注射用拉罗尼酶浓溶液Laronidase-详细说明书与重点.docx

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1、注射用拉罗尼酶浓溶液1aronidase英文名：1aronidaseconcentrateforso1utionforinfusion汉语拼音：ZheSheYong1aIuoNiMeiNongRongYe【成份】活性成分：拉罗尼酶，化学名称：重组人CX-1-艾杜糖昔酶，分子式（根据氨基酸序列）：C3169H4889884N901S12拉罗尼酶是重组人-1-艾杜糖苗酶，是利用哺乳动物中国仓鼠卵巢（CHO）细胞培养、采用重组DNA技术制成。辅料：氯化钠、磷酸二氢钠一水合物、磷酸氢二钠七水合物、聚山梨酯80、注射用水警告：速发过敏反应风险，在本品输注期间，在部分患者中观察到危及生命的速发过敏反应。因

2、此，当给予本品时，应随时提供适当的医疗支持。伴有呼吸功能受损或急性呼吸系统疾病的患者，可能因输注反应而出现呼吸系统损伤的、严重的急性加重，并需要额外监测。详见【注意事项】。【性状】本品应为无色至淡黄色澄明或略微浑浊的液体。【适应症】本品适用于确诊为黏多糖贮积症I型（MPSI;a1艾杜糖昔酶缺乏症）患者的长期酶替代治疗，用于治疗疾病的非神经系统表现。【规格】500（5m1）ffi【用法用量】本品治疗应在具有MPSI或其他遗传性代谢疾病管理经验的医生的监督下进行。应在适合的临床环境中给予本品治疗，并准备好处理紧急医疗事件所需的复苏设备。推荐剂量：本品的推荐给药方案为IOOkg体重，每周一次。肾损害

3、与肝损害：尚未评价过肾损害或肝损害患者使用本品的安全性和疗效。对于这些患者，没有推荐的给药方案。用法：本品应静脉输注。处置和操作时的特殊注意事项：一瓶本品仅供单次使用。A1durazyme输注用浓溶液必须用氯化钠9mgm1（0.9%）输注溶液进行稀释,使用无菌技术进行输注。建议稀释后的溶液通过与输液管相连的0.2um滤器膜过滤（该滤器膜不吸附蛋白或雷白吸附甚微）输注给患者。本品注射液制备（使用无菌技术）及使用说明：根据个体患者的体重确定待稀释的小瓶数量。提前20分钟从冰箱中取出所需数量的小瓶，待其恢复至室温（低于30X不得加热小瓶或对其进行微波处理。稀释前，目视检查各小瓶是否存在颗粒物和变色。

4、本品应为澄清至略微浑浊、无色至淡黄色的溶液，无肉眼可见异物。请勿使用出现颗粒物或变色的小瓶。 根据个体患者的体重确定本品输注总体积，配制成IOOm1（如果体重小于或等于20kg）或250m1（如果体重大于20kg）的9mg/m1（0.9%）氯化钠输注液。对于存在基础心脏或呼吸系统损伤且体重达30kg的患者，医生可考虑将本品稀释至IOOm1并以降低的输注速率给药。 从输液袋中抽取并丢弃适当体积的9mg/m1（0.9%）氯化钠溶液，抽取并丢弃的氯化钠溶液体积相当于拟添加本品的总体积。 从本品小瓶中抽取所需的体积并与其他已抽取的本品合并。注意避免过度搅拌。请勿使用滤针，因为这可能会引起搅拌。搅拌可能

5、使本品变性，使其在生物学上无活性。 向9mg/m1（0.9%）氯化钠输注溶液中添加上述抽取出并预先合并的本品。注意避免搅拌溶液。请勿使用滤针。 轻柔旋转混合输注溶液。请勿振摇溶液。 输注前目视检杳配制的溶液是否存在颗粒物。只能使用目视无颗粒物的澄清无色溶液。全部输注量应在约3-4小时内输完。如果患者能够耐受，可以从初始输注速率2kgh开始每15分钟增量一次，直至最大输注速率32kgh然后在剩余输注时间（2-3小时）内维持最大速率。推荐的递增速率如表1和表2所示。如果患者耐受良好，最大输注速率也可增至43kgh表1：100n1A1durazyme输注液的递增速率（用于体重W20kg的患者）输注速

6、率输注速率增加标准2m11uX15分钟(2Ukghr)获得生命体征,如果稳定,则将速率增加至4m1hrx15分钟(4Ukghr)获得生命体征,如果稳定，则将速率增加至Sm11u-15分钟(8Ukghr)获得生命体征,如果稳定，则将速率增加至16m1hr15分钟(16UkgiIr)获得生命体征,如果稳定,则将速率增加至32n11r3小时(32Ukghr)剌余输注时间.表2：250In1AkIUraZyme输注液的递增速率（用于体重20kg的患者）输注速率输注速率增加标准5m1hr15分钟(2Ukghr)获得生命体征，如果稳定，则将速率增加至IOm1hr15分钟(4Ukghr)获得生命体征,如果稳

7、定，则将速率增加至.20m1hr15分钟(8U1ghr)获得生命体征，如果稳定,则将速率增加至40m1hr15分钟(16Ukghr)援得生命体征，如果稳定，则将速率增加至80m1hr3小时(32Ukghr)剩余输注时间。本品不含任何防腐剂；因此，用盐水稀释后，应立即使用。如果无法立即使用，稀释溶液应在2。C至8。C下冷藏储存最多24小时。除输注期间外，不建议将稀释溶液置于室温下储存。本品不得在同一输液器内与其他药品混合给药。【不良反应】安全性特征总结临床试验中的大多数相关不良事件归类为输注相关反应（IAR）,见于I期研究中53%的患者（治疗时间最长4年）和5岁以下儿童研究中35%的患者（治疗时

8、间长达1年I有些IAR是重度事件。随着时间延长，IAR的频次降氐。最常见的药物不良反应（ADR）为：头痛、恶心、腹痛、皮疹、关节痛、背痛、四肢痛、潮红、发热、输液部位反应、血压升高、血氧幽口度降低、心动过速和寒战。输注相关反应的上市后经验显示，上报的事件包括发绢、缺氧、呼吸急促、发热、呕吐、寒螃口红斑，其中有些反应为重度事件。不良反应汇总表：I期研究和其扩展期间，治疗时间长达4年、共计45例5岁及以上患者报告本品的ADR,使用下列频率分类列表：十分常见（110）;常见（11OO至1/10）;偶见（1/1,000至1/100）;罕见（1/10,000至1/1,000）;十分罕见（1/10,000

9、）;未知（无法根据现有数据估算由于患者人群规模小，将单例患者报告的ADR归类为常见事件。MedDRA系统器官分类十分常见常见未知免疫系统疾病速发过敏反应精神疾病踝动各类神经系统疾病头旃焯常整觉、头录心脏器官疾病心动过速如管j淋巴管类疾病潮红低血口、苍白、四肢发冷呼吸系统、胸及纵隔疾病呼吸窘迫、吁吸困难、咳嗽发知、缺就、呼吸急促、支气管痉挛、呼吸停止火肠系统疾病恶心、腹痛呕吐、腹泻皮肤及皮下组织类疾病皮疹血管神经性水肿、面肿、尊麻疹、瘙痒、冷汗、脱发、多汗红现、面部水肿、喉水肿、外周水肿各种肌肉什酪及结缔组织疾病关节病、关节捕、押疝、肢体疼痛骨骼肌肉井疝全身性疾病及给药部位各种反应发热、输注部位

10、反应寒战、发热核、域到寒冷、疲乏、流感样疾病外渗各类检查体温升高，血氧饱和度降低1例患有气道受损的患者在输注开始后3小时（治疗第62周）发生重度速发型过敏反应,包括尊麻疹和气道阻塞（需要行气管切开术I患者的IgE检测结果为阳性。此外，有少数重度MPSI患者既往存在上呼吸道和肺受累，会发生重度反应，包括支气管痉挛、呼吸停止和面部水肿。儿科人群：下文列出一项共有20例5岁以下儿童参加的期临床研究报告的本品药物不良反应,大部分见于重度表型且治疗时间长达12个月的患者。所有ADR的严重程度均为轻至中度。MedDRA系统器官分类MedDRA首选术语发生频率心脏器官疾病心动过速r分常见金身性疾病及给药部位

11、各种反应发热卜分常见寒战上分常见各类检查血压升高r分常见血氧饱和度降低上分常见在5%的患者中发生的其他经常报告的输注反应为苍白、震颤、呼吸窘迫、哮鸣、捻发音（肺部I瘙痒和皮疹。特定不良反应的描述免疫原性：几乎所有患者都出现了抗拉罗尼酶的IgG抗体。大多数患者在开始治疗后3个月内发生血清转化；尽管表型更严重的5岁以下患者通常在1个月内发生血清转化（平均26天，相比而言，5岁及以上患者是45天I在III期研究结束时（或提前退出研究时），13/45例患者通过放射免疫沉淀（RIP）检测未检出抗体，包括3例从未发生血清转化的患者。无抗体和低抗体患者的尿液糖胺聚糖（GAG）水平稳定降低,而抗体滴度较高的患

12、者尿液GAG水平出现不同程度地降低。由于没有发现IgG抗体水平与临床疗效终点之间存在一致的关系，因此尚不明确该结果的临床意义。此外，还检验了II期和III期研究中60例患者的体外中和效应。4例患者（In期研究中3例患者和II期研究中的1例患者）表现出对拉罗尼酶酶活性的极低至低水平的体外抑制作用，这似乎没有影响临床疗效和/或尿液GAG水平降低。抗体的存在与IAR的发生率可能无关，虽然IAR的发生时间通常与IgG抗体形成一致。尚未充分探索IgE抗体的发生情况。上市后药物不良反应：本品上市后使用期间，确定了以下不良反应。由于这些不良反应来自于未确定数量的人群自发报告的事件，因此不可能准确估计其频率或

13、确定其与药物暴露的因果关系。在本品上市后应用中，报告了重度和严重输注反应，其中一些反应危及生命，包括速发过敏反应性休克和喉头水肿。上市后应用中报告的本品治疗导致死亡的不良反应包括呼吸停止、呼吸衰竭、心力衰竭和肺炎。这些事件在患有严重基础疾病的MPSI患者中也有报告。其他不良反应包括疲劳、水肿、周围性红斑和发组。在接受本品治疗的患者中，少数报告了药液外渗。未报告与药液外渗相关的组织坏死。【禁忌】对本品活性物质或任何辅料（见【成份】）发生过重度超敏反应（例如速发过敏反应【注意事项】输注相关反应：接受本品治疗的患者可能发生IAR,定义为输注期间或直至输注当天结束时发生的任何I相关不良事件（参见【禁忌

14、】和【不良反应】章节I其中有些IAR可能是重度事件。应密切监测接受本品治疗的患者，并报告所有的输注相关反应、延迟反应和可能发生免疫反应的病例。应定期监测并报告抗体状态。既往存在重度基础疾病的上呼吸道受累的患者报告过重度IAR,因此，尤其应该继续密切监测这些患者，且这些患者仅在备有复苏设备的临床环境中才可以输注本品。在输注本品时患有急性基础疾病的患者，出现IAR的风险升高。本品给药前应仔细考虑患者的临床状态。根据III期临床试验数据，预期几乎所有患者都会出现抗拉罗尼酶的IgG抗体，主要在治疗开始后的3个月内出现。已经出现抗体或IAR症状的患者应慎用本品治疗（参见【不良反应】章节在临床研究中，通常

15、通过减缓输注速率和（给药前）使用抗组胺药和/或解热剂（对乙酰氨基酚或布洛芬）治疗来管理IAR,从而使患者继续接受治疗。由于长期中断后恢复治疗的经验很少，而治疗中断后超敏反应的理论风险增高，所以需慎用。首次给予本品或经过中断治疗后重新给予本品时，建议患者在输注前大约60分钟使用治疗前用药（抗组胺药和/或解热剂）,以尽可能减少IAR的发生。如有临床指征，后续的本品输注前都应考虑给予治疗前用药。如果出现轻度或中度IAR,应考虑采用抗组胺药和对乙酰氨基酚/布洛芬治疗，和/或将输注速率降至反应发生时的一半。如果发生单次重度IAR,应停止输注直至症状消退，并考虑使用抗组胺药和对乙酰氨基酚/布洛芬。可以将输注速率降至发生不良反应时输注速率的V2-1/4重新开始输注。如果发生中度IAR或者在发生单次重度IAR后重新用药，应考虑给予治疗前用药（抗组胺药和扑热息痛/布洛芬和/或皮质类固醇），并将输注速率降至之前发生反应时速率的12-140速