（优质）曲前列尼尔注射液Treprostinil-详细说明书与重点.docx

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1、曲前列尼尔注射液Treprostini1【商品名称】瑞莫杜林Remodu1in成份：本品主要成份为曲前列尼尔。化学名称：(IRf2R,3aSf9aS)-2,3f3a,4,9,9a-六氢-2-羟基-1-(3S)-3-羟基辛烷基-1H-苯并f前-5-基氧基乙酸，化学结构式：OCHjCO7H分子式：C23H34O5分子量：390.52辅料：枸椽酸钠二水合物.盐酸、间甲酚、氢氧化钠.氯化钠.注射用水。适应症：本品用于治疗肺动脉高压(PAH,WHO分类1),以减轻运动引起的相关症状。在建立本品疗效的研究中,研究受试者包括NYHA功能分级IV级的原发性和遗传性肺动脉高压(58%).与先天性体肺循环分流相关

2、的肺动脉高压(23%)以及与结缔组织疾病相关的肺动脉高压(19%规格：(1) 20m1:20mg(2)20m1:50mg(3)20m1:IOOmg(4)20m1:200mg用法用量：本品用20m1玻璃瓶包装共有四个规格分别含有20、50.IOO或200mg曲前列尼尔(1mg/m12.5mgm.5mgm1或10mgm1工本品输注前需用注射用水或0.9%NaC1注射液稀释。本品的给药方式为皮下或静脉注射给药。首次接受前列环素输注治疗患者的初始剂量：本品只能连续皮下（SO或静脉（IV）输注。皮下输注是首选给药路径.但是,如果因为输注部位严重疼痛或反应而不能耐受皮下给药,也可经中心静脉导管给药。初始输

3、注速率为1.25ngkgmino如果由于全身效应不能耐受初始剂量,应将注射速率降低至0.625ngkgmin剂量峰;长期剂量调整的目标是确定曲前列尼尔的剂量.使其可改善肺动脉高压症状同时减少本品的其他药理学效应（头痛、恶心.呕吐、坐立不安.焦虑以及输注部位疼痛或反应根据临床疗效进行剂量调整。在治疗的前四周,输注速率的增加值为每周125ngkgmin.之后为每周2.5ngkgmino如能够耐受.可以更高频率调整剂量。齐!J量40ngkgmin的临床应用经验非常少。应避免突然停止输注。可在中断数小时内重新以相同剂量速率给药,如果中断时间较长可能需要重新滴定剂量。肝功能不全患者：对于轻至中度肝功能不

4、全患者,本品初始剂量应为O.625ngkgmin.给药剂量应按理想体重计算,剂量增加须谨慎。尚未在严重肝功能不全患者中进行研究。肾功能不全患者：尚未对肾功能不全患者进行研究。用药方法：注射给药前应目检药品中是否存在颗粒物和变色。如本品存在颗粒物或变色.则不可使用。皮下输注本品使用皮下药物专用的输液泵经插入式皮下导管连续皮下输注给药。为避免药物输注中断,在发生此情况时患者必须可立即获得备用输液泵和皮下输液器具。本品给药使用的移动式输液泵应满足以下要求：（1）体积小.重量轻；（2）最低输注速度可调整限度约为0.002m1/h;（3）在输液管阻塞/不输液.设备电量低.程序错误和马达故障时,应有报警提

5、醒；（4）输液速度准确率在6%或更佳;（5）正压驱动。贮液器应由聚氯乙烯、聚丙烯或玻璃制成。根据患者剂量（ng/kg/min）.体重（kg）以及药品规格（mg/m1）计算皮下输注速率（m1/h）.无需进一步稀释。使用过程中,装有未稀释本品的贮液器（注射器）在37。C条件下可给药至72h用下列公式计算皮下输注速率:1fi(gkgmn)x体重(kg)x0.00006x皮下输注速率(m1h):本品规格(mgm1)转换因子0.00006=60min/h0.000001mg/ng静脉输注本品必须用无菌注射用水或09%氯化钠注射液稀释.然后使用静脉药物输送专用的输液泵经留置中心静脉导管连续静脉输注给药。如

6、临床需要.可在大静脉中放置一个临时外周静脉套管.用于本品短期给药。外周静脉输注数小时可能会增加血栓性静脉炎的风险。为避免药物输注中断.在发生此情况时患者必须可立即获得备用输液泵和皮下输液器具。本品给药使用的移动式输液泵应满足以下要求：(1)体积小、重量轻；(2)在输液管阻塞坏输液、设备电量低、程序错误和马达故障时.应有报警提醒；(3)输液速度准确率在6%或更佳;(4)正压驱动。贮液器应由聚氯乙烯.聚丙烯或玻璃制成。稀释低至0.004mgm1(4000ngm1)浓度的本品在室温下可稳定储存48h。当使用合适的输液泵和贮液器时.首先应根据系统转换之间理想的输注周期为48h选择静脉输注速率。典型的静

7、脉输注贮液器为50m1或IOOmIe对于选择的静脉输注速率(m1/h)和患者剂量(ng/kg/min)以及体重(kg).本品的稀释浓度(mg/m1)可用下列公式计算：步骤1：剂量(ng/kg/mm)x体里(kg)x0.00006本品稀释液浓度(mg/m1)=的脉输注速率(Wh)根据贮液器容量.为配制目标稀释浓度的注射液.可用下式计算本品的体积：步骤2:所需本品旗释的静脉注射用浓度(mgM贮液器中稀释溶液=X注射液体(E)所用的药品双格(mgE)的总体积(M)根据计算数据,向贮液器中加入本品注射液并加入稀释剂(无菌注射用水或0.9%氯化钠注射液)至总体积。不良反应：临床试验经验：皮下给药的不良事

8、件本品皮下给药后出现多种不良事件,其中多数不良事件可能与基础疾病有关（呼吸困难.疲劳、胸痛.右心衰竭以及苍白在本品皮下给药的临床试验中.曲前列尼尔治疗患者最常见的不良事件是输注部位出现疼痛和反应。输注部位反应定义为不包括疼痛或出血/擦伤的任可局部不良事件.包括红斑.硬化或皮疹。有时会出现输注部位严重反应,可能导致停止治疗。表1:出现皮下输注部位不良事件的患者比例不良事件程度反应发生例数（例）疼痈发生例数（例）安慰剂曲前列尼尔注射液安慰剂曲前列尼尔注射液严根据麻醉药的处方.不是实际使用1治疗输注部位疼痛使用的药物与治疗输注部位反应的药物相同。本品皮下或静脉给药的其它不良事件包括腹泻. 下颌疼痛.

9、 水肿. 血管扩张以及恶心, 一般认为这些 不良反应与本品药理学效应有关。长期给药的不良事件表2列出了肺动脉高压对照试验中本品皮下给药患者发生率3% .且发生率高于安慰剂的不良事件。138239需要麻帝药”IMA1NA1132导致停药O3O7表2：肺动脉高压患者12周对照研究中的不良事件（发生率w3%且曲前列尼尔皮下给药组较安慰剂组更为常见的不良事件）不良事件曲前列尼尔（Z=236）患者（%）安慰剂（N=233）患者（完）摘注部位疼痛8527输注部位反应8327头痛2723腹泻2516恶心2218皮疹1411皴疼痛135血管舒张115头最98水肿93瘗痒86低血压42因为与所治疗的疾病有关或在

10、治疗人群中极为常见上述报告的不良事件（3%）中排除了没有价值的常见不良事件及与本品无关的不良事件。药物输送系统导致的不良事件本品皮下给药对照试验中.无药物输送系统相关感染的报告。共出现187例输注系统并发症,即28%的患者（23%本品,33%安慰齐I）,其中173例（93%）与输液泵相关14例（7%）与输注器相关。这些患者中有8人（本品组4人,安慰剂组4人）报道了输注系统并发症导致的非严重不良事件。输注系统问题导致的不良事件主要与本品药物过量症状（如恶心）或出现PAH症状（如呼吸困难）有关。这些不良事件一般通过校正输液泵或输液装置解决.例如更换注射器或电池.重新设置泵或整理输送通道。输注系统问

11、题导致的不良事件不会引起临床不稳定或病情迅速恶化。除了皮下给药期间药物输注系统引起的不良事件之外.静脉输注方式给药引起的不良事件包括手臂肿胀、感觉异常、血肿和疼痛。上市后经验：除临床试验报告的不良事件卜,本品在上市后使用过程中出现了下列不良事件：外周静脉输注伴随的血栓性静脉炎、血诚减少症和骨痛。另外已有全身皮疹（有时为斑疹或丘疹）.蜂窝组织炎的报道。忌注意事项：药物输送系统导致的风险本品采用留置中心静脉导管长期静脉输注。这种给药途径可导致血流感染（BSIs）和败血症,可能是致命的。因此连续皮下输注（未稀释）是首选给药方式。一项曲前列尼尔静脉给药开放试验中（n=47）.在大约35患者年中有7例导

12、管相关感染,或每使用5年约有1例次BSI事件。疾控中心在7家研究中心的调查发现.静脉注射曲前列尼尔治疗PAH每用药3年约发生1次BSI（血液细菌培养阳性工一般使用条件：只有具有诊断和治疗肺动脉高压经验的临床医生可以使用本品。本品是一种强效的肺部和全身血管扩张剂。本品必须在具有足够的生理监控和紧急救护人员及设备的医疗场所开始给药。本品可长期使用,但应慎重考虑患者使用本品和维护注射系统的能力。剂量调整：如症状未改善或恶化应增加剂量,如出现过度药理效应或不可接受的输注部位症状应减少剂量。突然停药或突然大幅降低剂量：突然停药或突然大幅降低剂量可能会导致肺动脉高压症状恶化,应避免突然停药或突然大幅降低剂

13、量。肝或肾功能不全患者：肝或肾功能不全患者应缓慢增加剂量.因为与肝肾功能正常患者相比这些患者全身暴露浓度可能更大。其它药物对曲前列尼尔的作用：同时服用细胞色素P450（CYP）2C8酶抑制剂（如吉非贝齐）可增加曲前列尼尔暴露量（Cmax和AUC同时服用CYP2C8酶诱导剂（如利福平）可降低曲前列尼尔暴露量。暴露量升高可能会增加与曲前列尼尔有关的不良事件.而暴露量减少可能降低临床疗效。孕妇及哺乳期妇女用药：1孕妇用药:妊廉大鼠,在器官形成和妊娠后期以高达900ngkgmin速率（约为人初始输注速率的117倍,以ng/m2计.约为临床试验达到的平均速率的16倍）连续皮下输注曲前列尼尔,未对胎仔造成

14、伤害。妊娠家兔.在胎仔器官形成期以150ngkgmin速率（约为人初始输注速率的41倍.以ng/m2计.约为临床试验使用的平均速率的5倍）连续皮下输注曲前列尼尔,使胎仔骨骼变异（两侧肋骨或腰上右雏肋）的发生率以及母体毒性（体重和食量下降）增加。大鼠从妊娠至哺乳结束以最高450ngkgmin速率连续皮下输注曲前列尼尔,对幼仔的生长和发育无影响。由于动物生殖试验不一定能预示人体反应,所以妊娠期间应慎用本品。动物试验未观察到曲前列尼尔对生产和分娩有治疗相关影响。曲前列尼尔对人类生产和分娩的影响尚不清楚。2哺乳期妇女用药o尚不清楚曲前列尼尔是否通过人乳汁分泌或口服后被全身吸收。鉴于多种药物均经人乳汁排

15、泄.所以哺孚闾妇女应慎用本品。儿童用药：尚未确定本品在儿童患者中的安全性和有效性。临床试验中年龄16岁患者数量较少.故不能确定儿童患者的反应是否与成年患者不同。总之.必须谨慎选择剂量。老年用药：临床试验未包括足够数量年龄65岁的患者.故不能确定老年患者的反应是否不同于年轻患者。总之.考虑到老年患者的肝.肾或心脏功能衰退.以及伴随疾病或应用其他药物治疗的比率更高.老年患者的剂量选择应特别慎重。药物相互作用：目前已经研究了曲前列尼尔皮下给药（本品）和口服给药（曲前列尼尔二乙醇胺）的药物代谢动力学效学相互作用。药效学相互作用: 抗高血压药物或其它血管扩张剂本品与利尿剂.抗高血压药物或其它血管扩张剂合用,可能增加症状性彳氐血压的风险。 抗凝血剂-由于曲前列尼尔抑制血小板聚集.所以可能会增加出血风险.尤其是正在服用抗凝血剂的患者。药代动力学相互作用: 波生坦-在用波生坦（250mg天）和曲前列尼尔口服剂（曲前列尼