（优质）依洛尤单抗注射液Evolocumab-详细说明书与重点.docx

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1、依洛尤单抗注射液Evo1ocumab英文名称：Evo1ocumabInjection【成分】依洛尤单抗是一种人单克隆免疫球蛋白G2（IgG2）,针对人前蛋白转化酶枯草溶菌素kexin9型（PCSK9依洛尤单抗的分子量（MW）大约为144kDa,由转基因哺孚励物（中国仓鼠卵巢）细胞产生。依洛尤单抗是一种无菌、无防腐剂、澄清至乳白、无色至淡黄色的溶液，通过皮下注射给药。每支Im1一次性使用的预充式SUreCIick自动注射器含14Omg依洛尤单抗、醋酸（1.2mg聚山梨醇酯80（0.1mg脯氨酸（25mg）,溶于注射用水，USP中。可使用氢氧化钠调节PH至5.0【性状】依洛尤单抗是一种无菌、无色至

2、淡黄色澄明液体，可带轻微乳光。【适应症】纯合子型家族性高胆固醇血症：用于成人或12岁以上青少年的纯合子型家族性高胆固醇血症；可与饮食疗法和其他降氐密度脂蛋白（1D1）的治疗（例如他汀类药物、依折麦布、1D1分离术）合用,用于患有纯合子型家族性高胆固醇血症（HoFH）且需要进一步降低低密度脂蛋白胆固醇（1D1-C）的患者。用于成人动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的治疗，以降I氐心肌梗死、卒中和冠状动脉血运重建的风险。【规格】1m1140mg（预充式自动注射笔）【用法用量】皮下给药。使用一次性预充式自动注射器，在腹部、大腿或上臂非柔嫩、淤青、红肿或变硬的部位通过皮下注射给予依洛尤单抗。对于H

3、oFH患者，依洛尤单抗的推荐皮下给药剂量为420mg每月1次。鉴于对治疗的应答取决于1D1-受体功能的水平，应在依洛尤单抗给药4-8周后检测HoFH患者的1D1-C水平。如果错过每月1次的给药，应指导患者:错过给药时间在7天以内，给予依洛尤单抗，并继续使用以前的给药时间表。错过给药时间超过7天,给予依洛尤单抗，并基于这次给药时间重新计划给药时间表。重要的给药说明依洛尤单抗420mg给药时：o可在30分钟内，连续使用一次性预充式自动注射器，给予3次注射。使用前，根据使用说明,向患者和/或护理人员提供有关如何准备和注射依洛尤单抗的相应培训，包括无菌技术。告知患者和/或护理人员每次使用依洛尤单抗时均

4、应阅读并遵守使用说明。将依洛尤单抗储存在冰箱中。在使用前，让依洛尤单抗恢复至室温至少30分钟。请勿使用其他方法升温。或者，对于患箭口护理人员，依洛尤单抗可在20oC-25oC的室温下保存在原包装盒中。但是，在上述条件下，依洛尤单抗必须在30天内使用参见贮藏。给药前应检查依洛尤单抗的外观，注意是否存在颗粒物或变色。依洛尤单抗应为澄清至乳白、无色至淡黄色的液体。如果溶液浑浊、变色或含有颗粒物，请勿使用。请勿在同一注射部位同时注射依洛尤单抗和其他注射药物。每次注射时应轮换使用注射部位。【不良反应】以下不良反应也在说明书的其他章节进行了讨论:过敏反应参见注意事项。1临床研究经验由于临床研究在各种不同的

5、条件下开展，一种药物临床研究中观察到的不良反应发生率不能与另一种药物临床研究中的发生率进行直接比较，并且可能无法反映临床实践中所观察到的发生率。纯合子型家族性高胆固醇血症患者中的不良反应在一项纳入49例HoFH患者的12周双盲、随机、安慰剂对照研究（TES1A）中，33例患者接受了依洛尤单抗420mg每月1次皮下给药参见临床试验。平均年龄为31岁（范围：13-57岁），49%为女性，90%为白人，4%为亚洲人，6%为其他种族。在依洛尤单抗治疗的患者中至少发生2例（6.1%）,且发生率高于安慰剂治疗患者的不良反应包括: 上呼吸道感染（9.1%和6.3%） 流感(9.1%和0%) 胃肠炎（6.1%

6、和0%） 鼻咽炎（6.1%和0%）成人原发性高脂血症（包括杂合子型家族性高胆固醇血症，HeFH）患者中的不良反应下列数据反映了在8项安慰剂对照研究中，2651例接受了依洛尤单抗治疗的患者对依洛尤单抗的暴露情况，其中557例患者暴露了6个月,515例患者暴露了1年（中位治疗持续时间为12周1人群的平均年龄为57岁，49%为女性，85%为白人，6%为黑人,8%为亚洲人，2%为其他种族。一项为期52周的对照研究中的不良反应：在一项为期52周的双盲、随机、安慰剂对照研究（DESCARTES）中，599例受试者接受了420mg依洛尤单抗每月1次皮下给药。平均年龄为56岁（范围：22-75岁）,23%年龄

7、大于65岁，52%为女性，80%为白人，8%为黑人，6%为亚洲人，6%为西班牙裔。依洛尤单抗治疗患者中发生频率3%且高于安慰剂治疗患者的不良反应见表I0不良反应导致2.2%依洛尤单抗治疗患者以及1%安慰剂治疗患者停止治疗。导致停用依洛尤单抗且发生率高于安慰剂组的最常见的不良反应为肌痛（依洛尤单抗和安慰剂分别为03%和0%工安9fM百安(N-3O2)(N-599)炎9.6105上纤吸遒蜷染6.393S637.5W5.662注射券仅反应505.73645尿用总能3645,更炎3.042头事3640V1a30402637机肉骨你痛癌3.033XftS23322630口/炎2.0307项12周对照研究

8、汇总的不良反应：在7项为期12周的双盲、随机、安慰剂对照的研究汇总中，993例患者接受了依洛尤单抗140mg每两周1次皮下给药，1059例患者接受了依洛尤单抗420mg每月1次皮下给药。平均年龄为57岁（范围：18-80岁），29%年龄大于65岁，49%为女性，85%为白人，5%为黑人，9%为亚洲人，5%为西班牙裔。依洛尤单抗治疗患者中发生频率至少为1%、且发生频率高于安慰剂治疗患者的不良反应见表2。安慰剂(N=1224)%瑞百安十(N=2052)%鼻咽炎3.94.02.22.3上呼吸道感染2.02.1关节痛1.61.81.21.81.01.6肌肉痉挛1.21.3尿路感染1.21.30.71.

9、21.11.20.51.0“40BR用两周1次和42Omg舟H1次的综合。8项对照研究（7项为期12周的研究以及1项为期52周的研究）汇总的不良反应下列描述的不良反应来源于1项为期52周的研究（DESCARTES）和7项为期12周的研究的汇总。在该8项研究汇总中，依洛尤单抗的平均和中位暴露持续时间分别为20周和12周。局部注射部位反应：分别有3.2%的依洛尤单抗治疗患者以及3.0%的安慰剂治疗患者发生了注射部位反应。最常见的注射部位反应为红斑、疼痛和淤青。在依洛尤单抗治疗患者和安慰剂治疗患者中，因局部注射部位反应而终止治疗的患者比例分别为0.1%和0%。过敏反应：分别有5.1%的依洛尤单抗治疗

10、患者以及4.7%的安慰剂治疗患者发生了过敏反应。最常见的过敏反应为皮疹（依洛尤单抗和安慰剂分别为1.0%和0.5%湿疹（0.4%和0.2%X红斑（0.4%和0.2%）和尊麻疹（0.4%和0.1%在心血菅结局研究中的不良反应:在一项双盲、随机、安慰剂对照的心血管结局研究（心血管结局研究，FOURIER）中，27,525例患者接受了至少1剂依洛尤单抗或安慰剂治疗。患者的平均年龄为62.5岁（范围：4086岁）,45%的患者年龄在65岁及以上，9%的患者年龄在75岁及以上，25%为女性,85%为白人，2%为黑人，10%为亚裔，8%为西班牙裔。患者的依洛尤单抗或安慰剂的中位暴露时间为24.8个月；91

11、%患者的暴露时间12个月，54%患者的暴露时间24个月，5%患者的暴露时间36个月。依洛尤单抗在这些患者中的安全性特征，与上述在高脂血症（包括HeFH）患者中开展的12周和52周对照研究的安全性特征一致。严重不良事件在依洛尤单抗治疗组和安慰剂组的发生率分别为24.8%和24.7%0依洛尤单抗组和安慰剂各有4.4%和4.2%发生了导致治疗终止的不良事件。常见不良反应（发生在5%接受依洛尤单抗治疗的患者中，且依洛尤单抗治疗患者的发生率高于安慰剂）包括糖尿病（依洛尤单抗组8.8%,安慰剂组8.2%）,鼻咽炎（依洛尤单抗组7.8%,安慰剂组7.4%）和上呼吸道感染（依洛尤单抗组5.1%,安慰剂组4.8

12、%在基线时没有糖尿病的16,676例患者中，研究期间新发糖尿病的发生率在依洛尤单抗组为8.1%和安慰剂组为7.7%2.免疫原性与所有治疗性蛋白质一样，存在免疫原性的可能。抗体的检出高度依赖于检测方法的灵敏度和特异性。此外,一种方法检测到的抗体（包括中和抗体）阳性率可能受到多种因素的影响，包括检测方法、样本处理、样本采集时间、合并用药和基础疾病。基于上述原因，将以下研究中依洛尤单抗的抗体发生率与其他研究或其他药物的抗体发生率进行比较可能会产生误导。目前已经可使用电化学发光桥接筛选免疫分析，来检测结合性抗药抗体从而评估依洛尤单抗的免疫原性。对于筛检免疫分析中，血清呈阳性的患者，体外生物分析已被用于

13、检测中和抗体。在安慰剂对照和活性对照的临床研究汇总中，接受了至少1剂依洛尤单抗治疗的患者中有0.3%（17,992名患者中有48名）的患者结合抗体检测呈阳性。血清结合抗体阳性的患者进一步接受了中和抗体的评估，这些患者中未检测到中和抗体。无证据表明抗药结合抗体的存在影响了依洛尤单抗的药代动力学特征、临床应答或安全性，但在存在抗药结合抗体的情况下，继续依洛尤单抗治疗的长期后果尚属未知。【禁忌】禁用于对依洛尤单抗有严重过敏反应史的患者参见注意事项。【注意事项】过敏反应在接受依洛尤单抗治疗的患者中已报道了过敏反应（例如皮疹、尊麻疹），包括导致终止治疗的过敏反应。如果发生严重过敏反应的体征或症状，须终止

14、依洛尤单抗治疗，根据标准治疗方案进行治疗，并进行监测，直至症状和体征缓解。【孕妇及哺学度妇女用药】妊娠醛总绪二尚无依洛尤单抗用于妊娠妇女的数据，来提供药物相关风险信息。在动物生殖研究中，从器官形成期至分娩，给予猴子皮下注射暴露水平相当于最大人体推荐剂量（420mg每月1次）暴露水平12倍剂量的依洛尤单抗，未观察到对妊娠或幼仔发育的影响。在另一种PCSK9抑制剂抗体类药物的相似研究中，子宫内胚胎在暴露于所有剂量的药品后，观察到幼猴的体液免疫受到抑制。幼猴发生免疫抑制时的暴露水平高于临床预期的暴露水平。未在幼猴中评价依洛尤单抗的免疫抑制。在幼猴出生时观察到可测得的依洛尤单抗血清浓度,与母体血清中的

15、水平相当，表明依洛尤单抗与其他IgG抗体一样,能够通过胎盘屏障。美国FDA批准的单克隆抗体用于人体的经验表明，在孕前期单克隆抗体不太可能通过胎盘；但是，在孕中期和孕后期，其通过胎盘的量逐渐增加。在给妊娠妇女处方前，应考虑依洛尤单抗的获益和风险以及对胎儿的可能风险。除非存在临床需要，否则女性不应在孕期使用本品。在美国的一般人群中，临床确认的妊娠中，发生重大出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4%和15-20%o动物数据：食蟹猴中，从器官形成期至分娩，每两周1次皮下注射给予依洛尤单抗50mg/kg,未观察到对胚胎-胎仔或产后发育(长达6月龄)的影响。以血浆AUC计，暴露水平分别相当于人体推荐剂量140mg每两周一次和420mg每月一次的30倍和12倍，未在猴幼仔中检测依洛尤单抗对体液免疫的影响。哺乳：风险总结尚不清楚依洛尤单抗能否经人乳分泌及其对母乳喂养婴儿的影响或对乳汁生成的影响。不能排除其对母乳喂养新生J1/婴儿的风险。决定是否终止母乳喂养或终止/避免依洛尤单抗治疗时，必须考虑母