最新：PICU应激性溃疡抑酸剂的规范应用.docx

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1、最新：PICU应激性溃疡抑酸剂的规范应用应激相关的消化道黏膜病变是由于休克、脓毒症、创伤等导致的缺血性黏膜损伤，是ICU危重患者尤其是机械通气患者常见的并发症。胃腔内高酸度、禁食会加剧损伤，并进展为消化道溃疡和严重消化道出血。临床表现轻重不一，可无明显症状或者仅出现上腹痛、反酸、恶心、呕吐等胃肠道症状，严重者可出现消化道大出血，导致病死率升高。既往研究发现入住ICU的危重患者24h内的应激相关黏膜损伤发生率高达75%100%,随着重症技术的进步，应激相关的消化道黏膜损伤发生率明显改善，成人应激性溃疡的发生率为5.6%9.0%PICU患儿的应激性溃疡发生率为0.4%5.0%,危重新生儿的发生率可

2、能更高。鉴于应激性溃疡会延长ICU住院时间、导致严重消化道出血，增加死亡风险，2023年拯救脓毒症指南建议对有消化道出血风险的严重感染和脓毒性休克人群使用质子泵抑制剂(ProtOnpumpinhibitor,PPI)或组胺2受体拮抗剂(histamine-2receptorantagonist,H2RA)进行抑酸治疗以预防应激性溃疡。针对应激性溃疡导致消化道出血的一级预防称为应激性溃疡预防性治疗(StreSSu1cerprophy1axis,SUP)o多项研究显示SUP减少了临床严重消化道出血的发生，但对病死率无明显影响。然而越来越多的证据表明，SUP可增加医院获得曲市炎、艰难梭菌感染和心血管

3、事件的风险。因此，选择可能受益于SUP的潜在高危患者，避免对其他患者过度使用抑酸治疗，以规范PICU抑酸剂的使用非常重要。1应激性溃疡的诊治现状应激性溃疡通常在严重创伤或严重疾病发生后数小时内从胃的近端区域开始发生，但只有小部分会发展为显性临床出血。而较晚发生的应激性溃疡（如在住院几日后）往往位置更深、更远（如胃窦、十二指肠）。应激性溃疡可导致严重出血甚至死亡，因此早期识别高危人群进行干预非常重要。一项纳入2252例ICU患者的多中心前瞻性队列研究显示,机械通气超过48h（OR=15.6,P0.001）、凝血功能异常（OR=4.3P0.001,如血小板计数50109/1、国际标准化比值1.5或

4、活化部分凝血活酶时间2倍对照值）是应激性溃疡发生严重消化道出血的主要高危因素,具有上述一种或两种高危因素的患者严重消化道出血的发生率为3.7%,而没有这些高危因素的患者发生率仅为0.1%。2019年葡萄牙重症学会发布ICU应激性溃疡预防指南，提出成人应激性溃疡危险因素包括：（1）主要风险因素：凝血功能异常（血小板计数50109/1、国际标准化比值1.5或活化部分凝血活酶时间2倍对照值），呼吸衰竭（机械通气至少48h）,创伤性脑损伤（G1aSg。W评分8分），创伤性脊髓损伤或烧伤（35%的体表面积），脓毒症（续贯器官衰竭评分2分）；（2）次要风险因素：急性或慢性肾功能衰竭（需要间歇性或连续性肾脏

5、替代治疗），休克连续输注血管加压药或强心药,平均动脉血压70mmHg（1mmHg=0.133kPa）或血浆乳酸4mmo11,慢性肝功能衰竭（组织活检证实的肝硬化、静脉曲张出血史或肝性脑病）、糖皮质激素治疗（每天250mg氢化可的松或等效剂量）、损伤严重程度评分16分的多发性创伤。儿童应激性溃疡的危险因素包括机械通气、凝血功能异常、器官衰竭、脓毒症、休克、儿科死亡风险评分10分。一项纳入170例危重患儿的回顾性研究显示，机械通气是应激性溃疡出血的唯一独立危险因素(OR=I4.1,95%Q2.2190.11,P=0.005)。应激性溃疡在PICU非常常见,并有导致严重出血、增加住院患者病死率的风险

6、。因此，PICU患儿常规接受SUP治疗的情况非常普遍。最常用的SUP药物是PPI和H2RAo2016年意大利专家对抑酸药物应用研究的Meta分析显示，在预防消化道出血方面，PPI比H2RA更有效。2018年纳入18项研究、1636例受试者的Meta分析显示，预防ICU患者上消化道出血，PP1比H2RA更有效(OR=2.90,95%CI1.834.58;证据确定性低绝对风险为4.8%)o2023年纳入了74项研究的Meta分析显示，与H2RA相比，PPI减少了严重消化道出血的风险(RR=O.69,95%CI0.290.66)1对病死率无影响。提示与H2RA相比，PPI预防成人消化道出血更加有效。

7、儿童的相关研究中，针对全美42家儿童医院住院患儿的一项回顾性队列分析发现,60%的PICU儿童接受了SUP治疗其中70.4%单独使用H2RA,17.8%单独使用PPI,11.8%同时使用H2RA及PPIo加拿大一项多中心队列研究显示龙t危重儿童进行SUP治疗时选择抑酸剂，66%为H2RA,47%为PPIz4%为硫糖铝，其中20%的患儿接受一种以上抑酸剂治疗，提示PICU儿童接受SUP治疗现象非常普遍，抑酸剂以H2RA为主。过去几十年，应激性溃疡导致的消化道出血在ICU呈下降趋势，除了药物治疗外，还得益于最佳复苏液体管理以保持血流动力学稳定而改善脏器灌注、早期肠内营养等重症支持治疗的进步。但是S

8、UP在儿科人群的使用率仍急剧上升,过度使用情况非常常见。美国食品与药物管理局并未批准PPI用于预防应激性溃疡，所有预防用药中只有静脉应用西咪替丁得到了批准,同时美国卫生系统药师协会也不推荐常规应用抑酸剂预防应激性溃疡出血，不管是PPI或者H2RAo同时越来越多的研究表明,SUP可能会增加医院获得性肺炎、艰难梭菌感染和心血管事件的风险。目前越来越多的研究倾向于严格控制SUP的使用仅对有适应证的危重患者给予SUP治疗。2抑酸剂在P1CU的应用2.1 抑酸剂的益处ICU的危重患者经常暴露于消化道出血的潜在危险因素，包括机械通气、凝血障碍、急性肝肾衰竭、脓毒症等。同时研究发现危重患者并发消化道出血与较

9、高的病死率和较差的临床结局相关，一项多中心队列研究显示，ICU患者合并严重消化道出血的90d病死率超过50%2016年意大利一项关于抑酸治疗的研究建议，PP1作为SUP的首选药物。三项Meta分析发现，与安慰剂或无预防措施的患者相比，接受SUP的患者在ICU发生出血的风险降低了约60%o而有胃肠道出血风险的患者未接受PP1治疗将导致危及生命的严重消化道出血的发生率明显增加。因此，有必要对有消化道出血风险的ICU患者进行SUP治疗，并使患者获益。Cook等的一项里程碑式的研究表明，通过提高胃液的PH值，H2RA可以将发生显著出血的风险降低约50%o有研究发现,PP1通过不可逆地与质子泵结合作用于

10、胃壁细胞内质子泵的最终路径，在提高胃液的PH值方面比H2RA更有效。2008年美国一项前瞻性队列研究共纳入了48例PICU危重儿童，对给予PPI或H2RA的危重儿童胃液PH值进行测定，显示接受SUP治疗的危重儿童，给予PPI或H2RA均可使胃液PH值超过4,在阻止应激性溃疡的形成中发挥作用。2010年一项纳入了8项随机对照试验的Meta分析显示，儿童患者可以从SUP中受益，同时并没有发现肺炎或不良事件的发生率显著增加；但总体证据质量相对较低。总体来说，基于适当的适应证进行SUP治疗，其治疗的益处大于潜在的风险。PICU中暴露于机械通气、凝血障碍、脑创伤、多发创伤等应激性溃疡出血高危因素的患儿，

11、可能从SUP治疗中获益。2.2 抑酸剂的危害基于SUP降低危重患者严重消化道出血的风险使患者获益的认知，SUP的应用越来越普遍，甚至出现了过度应用。随之而来的研究发现，过度的SUP治疗可能增加医院获得性肺炎和艰难梭菌感染的风险，同时增加了患者不必要的药物和药物不良反应暴露风险，增加了医疗费用。近些年关于SUP治疗不良反应的研究报道越来越受到关注。2013年一项Meta分析纳入了12项随机对照研究、2537例ICU患者,分析SUP对成人胃肠道微生物群的潜在影响发现抑酸剂治疗增加了医院获得性肺炎的发病风险，但对病死率无明显影响。一项药物流行病学队列研究显示，非ICU住院患者中抑酸剂的应用可增加医院

12、获得性肺炎的发病率，PPI是独立的危险因素。2014年一项成人研究显示，相较于H2RA,PPI抑酸效果更强，可能导致医院获得性肺炎(38.6%比27%,OR=1.2,95%C11.031.41)和艰难梭菌感染的风险更高(3.8%比2.2%,OR=1.29,95%CI1.04-1.64)o关于抑酸剂对儿童不良反应的研究显示，对于门诊或者住院患儿PPI和H2RA的使用都可能引起各种不良反应。一项以017岁儿童门诊数据为基础的嵌套病例对照研究,对1995至2014年的病例进行筛选，共纳入了650例艰难梭菌感染病例和3200例对照病例,其中艰难梭菌感染病例中有17例儿童使用了抑酸药物对照病例中有8例儿

13、童使用了抑酸药物，多因素分析发现艰难梭菌感染和抑酸剂暴露的校正OR值为7.66(95%CI3.24-18.1);1岁的婴儿(OR=5.24,95%CI1.1324.4)和117岁的儿童(OR=9.33,95%Q3.2526.8)中肺酸治疗与艰难梭菌感染均相关；且与H2RA相比,PPI引起艰难梭菌感染的风险更加明显。2016年一项前瞻性多中心队列研究纳入了15个国家的59个PICU,年龄18岁且机械通气48h的1245例患儿其中763例(61%)患儿使用了抑酸剂(57%使用H2RA,12%使用PPI),发现抑酸剂的使用是呼吸机相关性肺炎的独立危险因素(OR=2.0,95%CI1.23.6,P=0

14、.011)o2023年一篇评估PPI和H2RA对PICU患儿疗效的Meta分析共纳入17项研究(4项随机对照试验和13项观察性研究)，包括340763例患儿,消化道出血总体发生率为15.2%o非SUP组与SUP组患儿消化道出血的风险差异无统计学意义Mante1-Haensze1riskdifference(MHRD)=5.0%,95%CI1.0%11.0%,12=62%。与非SUP组患儿相比，SUP组患儿发生医院获得性肺炎的风险增力(MHRD=5.3%,95%CI3.5%7.0%,12=0);这与Reveiz等之前的研究不同,其没有发现危重儿童应用SUP时医院获得性肺炎的风险增加，这可能归因于

15、其只包括一项随机对照研究。研究中还发现接受SUP的患儿死亡风险增加(MHRD=2.1%,95%CI2.0%2.2%,12=0),PICU住院时间差异无统计学意义(标准化均数差=0.42d,95%C10.16-1.01d,12=89.8%)。Krag等对既往支持在危重儿童中使用SUP的随机对照试验进行Meta分析和试验序贯分析，其证据的数量和质量都很低，没有确凿的证据证明其有利或有害。此项研究显示SUP在减少消化道出血或PICU住院时间等方面未显示明显的益处，甚至可能增加医院获得性肺炎、艰难梭菌感染的风险。同时，一些研究报告指出肠内营养可预防应激相关的消化道出血。一项随机研究数据显示，在1077

16、例机械通气超过48h的危重患者中,肠内营养是降低消化道出血的独立影响因素(RR=O.30,95%CI0.130.67,P=0.004)o另一项观察性研究纳入526例ICU烧伤患者，显示单纯接受早期肠内营养的患者与接受H2RA而未应用早期肠内营养的患者相比，消化道出血发生率较低(3%比8%)0提示肠内营养对消化道出血有防护作用。而一篇纳入17项试验的Meta分析显示未接受肠内营养的患者中，应用H2RA降低了消化道出血的发生率(OR=O.47,95%CI0.29-0.76,P0.002)z而正接受肠内营养的患者应用H2RA则无此效应(OR=I.26,95%Q0.433.7)但H2RA在降低消化道出血发生的同时,增加了病死率(OR=I.89,95%C11.04-3.44,P=0.04)和医院获得性肺炎发生率(OR=2.81,95%CI1.206.56,P=0.02)o该分析同时纳入了应激性溃疡高风险和低风险患者纳入的研究均未