最新：HCC靶向及免疫治疗与肝损伤管理.docx

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1、最新：HCC靶向及免疫治疗与肝损伤管理近来年，肝细胞癌（HCC）的靶向治疗及免疫治疗药物研发迅猛，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗已在国内外多个指南优先推荐作为不可切除或进展期HCC的一线标准治疗方案。与此同时，靶向及免疫治疗所带来的肝损伤不可忽视。一.HCC流行病学及靶免治疗进展1. HCC的流行病学HCC是严重危害人类健康的恶性肿瘤之一，据世界卫生组织国际癌症研究署2023年全球癌症负担数据显示,世界范围内，HCC新增90.6万例，死亡83万例，死亡率居第3位；中国HCC新发41万例,发病率居恶性肿瘤第5位，死亡39.1万例，死亡率居第2位。国家癌症中心2016年全国癌症报告显示，中国新发肝癌3

2、8.9万例,居恶性肿瘤第4位年发病率为17.65/10万人,男性26.65/10万人,女性8.65/10万人；死亡33.6万例，居恶性肿瘤第2位，死亡率15.07/10万人，男性22.90/10万人，女性7.27/10万人。乙型肝炎病毒（HBV）感染是亚洲、中国HCC的主要病因。中国大陆地区，巴塞罗那（BC1C）分期为。期、A期、B期、C期和D期的HCC诊断构成比依次为3%、30%、9%、55%和2%,总体生存期（OS）为23个月，5年生存率仅为11个-14.1%2。2. HCC的靶免治疗概述病学早期诊断率低及复发率高是影响HCC患者生存率的主要因素。中国大陆地区中晚期肝癌达66%,对于不可切

3、除的HCCz靶免治疗为一线优选。2007年索拉非尼上市并应用于临床,开启了HCC靶向治疗的先河。2017年，免疫检查点抑制剂（ICIs）的研究逐步成熟，靶向血管生成药物联合ICIs的应用为不可切除肿瘤提供了新的选择，见图1。一线方案2O22(MCSCO2007I1FDA2OOSO7CFDA索拉”尼(Sbrp)(OncntaI)2018OSFDA201809NMFA仑馍尼(Ref1ect)2023OSFDA2023IONMFAHewsamff1CtBUim.TA(IMbmvISO)202306XMPA(ZGDH3)a*jm贝伐疣奥B(OneO2)-MMmm(RESCUED)虔傥利尤uvh*k(H

4、IMA1AYAH1)20!704FDA2O72E)A(Rescrcc)201709FDA2BJ尢擅(CM040)20ISi1FDA帕M1利珠拣(KN224)201901FDA卡MHI尼(Cekma1)2019051A声杭(KeaCh2)202303FDAIMt利尤抗伊ES木杭(CMM0)202303XMFA卡珠抗(SHR1210)202306NMPAI1利建挑(RAnONA120S)202312XMFA阿帕Hjg(AHE1P)2023(MCSCO*f1帕利及抗(KN224)vsnBm(RATIoNA1208)二线方案图1.肝细胞癌靶向药物及免疫检查点抑制剂治疗进展目前已上市的PD-1,PD-1

5、1xCT1A4抗体类型如图2所示，临床上可以根据药物可及性及患者自身特点进行个体化选择。G4械村尢筑帕珠抗樗SHIM抗卡BtM烧的Nrvo1ufnabRembro1izumabTbnpimabSmtikmAbCamreiizumabThMZUmKftSBt沙东8K达tfiOpdtvoKeytmdaKfi达伯H文卡目才安RttSJt金AtAMtAWfcAIHtttPt1ttG1MCT14IgO1PO1CT1A4双t91ttfDiR*安尼可Yervoy开坦尼TecentnqImfwui8tve(o逸沃JTtRW认AWtAtAtAXt图2.目前已上市的PD-1,PD-11.CT1A4抗体类型图3.靶

6、向治疗药物和/或ICIs治疗HCC研究及应用进展临床上,系统/靶免治疗主要用于肝功能Chi1d-pigh评分A-B.中国肝癌分期方案（CN1C）分期I1b-I11b的患者。中国医师协会肝癌专业委员会制定了肝细胞癌靶向药物临床应用中国专家共识3,共识中提出，无论对于早期、中期还是晚期的HCc患者，联合靶向治疗都可以减少复发。此外，靶免治疗也可作为转化降期治疗的重要选择之肝癌转化治疗中国专家共识（2023版）提出4,抗血管生成药物、靶向治疗药物联合免疫治疗已成为不可切除或中晚期肝癌的重要治疗方式，也是潜在可切除肝癌转化治疗的主要方式之一。多数研究表明，靶免治疗后患者转化手术治疗率为30%-50%o

7、3. IMbraveOSO研究-肝癌辅助治疗III期临床研究最新数据IMbraveOSO研究是一项III期全球、多中心、开放标签、随机研究，评估辅助阿替利珠单抗+贝伐珠单抗(T+A)在手术切除或消融后复发风险高的肝细胞癌患者中的有效性和安全性。根据在2023年AACR年会上发表的研究结果5,中位随访时间为17.4个月，T+A疗法可降低HCC复发风险28%。4. 靶免治疗的应用原则在未来的肝癌治疗中，抗血管生成药物、靶向治疗药物联合免疫治疗可以贯穿早-中-晚全程。对于早期HCC(CN1CIa-Ib)患者,手术是主要的治疗手段，合并高危复发因素者，推荐靶向药物作为辅助治疗；针对中期HCC(CN1C

8、IIa-IIb)患者，国内指南推荐以手术或者介入治疗为主，对于合并术后高危复发因素的患者可加用靶向药物作为辅助治疗；而对于晚期HCC(CN1CIIIa-IIIb)患者，国内指南推荐以系统性治疗为主。二.HcC靶向治疗药物常见肝功能及相关损伤靶免治疗迸展1 .靶向治疗药物肝损伤概述所有靶向药物均会有不同程度的肝损伤。常见不良反应为转氨酶异常、高胆红素血症，发生率为15%35%,3级以上不良事件发生率为2%11%,部分患者可出现低蛋白血症、腹水等6。常见药物不良反应分级为1-5级。1级：轻度，无症状或轻微，仅为临床或诊断所见，无需治疗；2级：中度，需要较小，局部或非侵入性治疗，与年龄相当的工具性日

9、常生活活动受限；3级：严重或者具有重要医学意义，但不会立即危及生命，导致住院或者延长住院时间，致残，自理性日常生活活动受限；4级：危及生命，需要紧急治疗；5级：与不良反应相关的死亡。2 .仑伐替尼导致的肝损伤韩国一项研究结果表明7,仑伐替尼可继续用于发生可耐受的2级肝毒性患者；对于无法耐受的2级或3级不良反应患者应中断治疗；肝功能改善后，可应用小剂量仑伐替尼（图4）;一旦发生肝衰竭应立即终止仑伐替尼。可耐受的2或3级不良反应体起始剂不良反应调整剂调整后剂,4级N60kg12mg,1/0第1次的伸至不良反应改善8mg.1/0终止治疗第2次到01级,或者恢复4mg.VH第3次至正常4mg.1腐日6

10、0kg8mg,1/日第1次4mg.VH第2次4mg,1儡日第3次终止治疗图4.仑伐替尼治疗HCC出现不同程度肝损伤后剂量调整3 .典型病例1:Chi1d-PughC级、仑伐替尼不耐受HCC患者的靶免治疗患者男，63岁。主诉：发现HBsAg阳性20余年,肝细胞癌10个月，腹胀2个月。诊断：原发性肝癌Hb-IV期，肺转移癌；乙肝肝硬化失代偿期，Chi1dpughC级；低蛋白血症；细菌性腹膜炎；高氨症。治疗经过：3个月前肝癌切除术（d15m）联合TACE,曾用仑伐替尼，不耐受。经保肝、抗病毒、补充白蛋白、利尿、抗感染、放腹水等治疗后好转，腹水消退，A1B.TB1血氨等复常，Chi1dPUgh分级恢复

11、为B级。2023年8月-2023年10月应用安罗替尼8mg+卡瑞利珠单抗200mg,甲胎蛋白显著下降，生活质量可。4 .典型病例2:晚期HCC抗肿瘤方案选择与管理患者男，46岁。主诉：乙型肝炎肝硬化失代偿期5年，肝癌3年。辅助检查：腹部超声+CT:肝硬化，肝内多发实性占位，脾大，腹水。肝功能:A1B31.84g11A1T/AST14231zTB22mo11o凝血功能:PT16.4S,PTA65%o肿瘤标志物：AFP4.5ngm1,异常凝血酶原2462.64mAm1o血氨57.4mo11o诊断：原发性肝癌HIb期；乙肝肝硬化失代偿期；低蛋白血症；脾大；腹腔积液；Chi1dPUghC级。治疗经过：

12、经对症支持及保肝治疗,Chi1dpugh分级恢复为B级。应用仑伐替尼联合卡瑞利珠单抗治疗一年后出现感染中毒性休克导致肝衰竭，停止靶免治疗。肝功能恢复后再次应用仑伐替尼单药治疗，出现皮肤血管瘤，改用阿替利珠联合贝伐珠单抗治疗。目前状态良好随诊中。5 .ICIs导致肝损伤基于免疫节点抑制剂的肝细胞癌免疫联合治疗多学科中国专家共识（2023版）8提出,ICIs治疗的适应人群为:1 ）具备良好的肝功能储备：肝功能Chi1d-Pugh分级AB7分;ECOG体力活动状态评分：01分；病毒性肝炎患者同时抗病毒治疗；2 ）无外科手术指征的晚期HCC;3）甲状腺功能得到充分控制；4）血液学和脏器功能良好肝功能A

13、1B30g1AST51NsA1T5U1NxTBi13U1N;凝血功能INR2U1N;肾功能SCr1.51N或CCr50m1minoICIs会诱发ICI相关性肝毒性（IMH）,导致肝损伤可能的机制包括：1）ICIs诱导T细胞活化及浸润，导致肝细胞免疫性损伤、坏死性炎症；2）药物代谢所致肝毒性；3）遗传因素。ICIs肝损伤的影响因素包括药物类别和基础疾病状态。不同的ICIs导致IMH的发生率不同,PD-1引起IMH的发生率为0.7%2.1%;PD-11和标准剂量CT1A-4引起肝损伤发生率为0.9%12%;CT1A-4与PD-11联合用药引起肝损伤达13%;高剂量CT1A-4引起肝损伤发生率为16

14、%。CT1A-4相关肝毒性的发生率高于PD-1/PD-11,在用药过程中，应根据患者用药种类进行密切监测。此外，一项Meta分析结果显示9,HCC患者ICIs相关肝损伤发生率及严重程度均高于肝外恶性肿瘤。HCC肝损伤发生率为13.3%-14.2%;肝外恶性肿瘤肝损伤发生率为4.92%-5.38%o6 .IMH的诊断IMH的诊断要点为:1）常规诊断：RUCAM量表、ICIS治疗后412周13个疗程、IMH发病到肝酶正常时间为8104天、除外其他诊断（病毒性肝炎，其他基础肝病）、再次应用ICIs可能会导致IMH复发；2）肝组织学表现：急性肝炎伴有小叶炎症和嗜酸性小体、小叶中心坏死、CT1A-4导致的IMH为肉芽肿性肝炎、有CD8T淋巴细胞、PD-1/PD-11导致的IMH为小叶性炎症、汇管区周围和小叶中心坏死、有CD8+和CD4+T淋巴细胞。IMH要注意与自身免疫性肝炎（AIH）相鉴别，鉴别要点如图5所示。IMF1AIH表现性别特