药企人员必看的23个经典小问答.docx

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1、药企人员必看的23个经典小问答1、【质量控制QC】不同液相主峰出峰时间不一致问：最近遇到个问题，厂家提供的标准品图谱里主峰出峰时间是8分钟，而自己复核的出峰时间是15分钟，足足相差7分钟，请问做含量复核有影响吗？需要放在申报资料里面的，求助求助。答1：论影响，肯定是有的。一方面，保留时间拉长，分离效果更好了，有些之前没分开的东西被分开了。不干扰积分还好，干扰积分就呵呵了。另一方面，保留时间拉长，峰展宽变矮，积分所带来的偏差增加，对最终结果会造成一定影响。外标法相对较好，阈值开高、其它积分条件一致的话，影响不大；内标法就比较尴尬了。而且，如果是梯度方法，那就更呵呵了。因此，建议，尽量把保留时间调

2、到方法验证条件下的20%范围内。首先，用相同的柱子；其次，仔细确认流动相pH：第三，是确认泵的混合类型，是高压混合还是低压。答2：如果申报的话，可能会有影响的，相差7min,完全可以认为是两个物质了，如果你能做耐用性，可以做做耐用性试试，色谱柱的、流动相的，流动相比例是也可以适当调整的。2、【确认&验证】高效过滤器检漏失败求教问：在进行高效过滤器检漏过程中，使用的是PAO检漏方法，在进行扫描的过程中，测试上游浓度为20ug/l。高效过滤器安装正确，并且测试前进行清洁，但检测还是一直不合格!不知问题出在哪？其中在扫描四周空气的时候，也会一直超限报警！都有哪些因素影响检测结果？答：现在看上游浓度，

3、风速等基本情况都满足条件，如果楼主在房间里测就报警，其实在正常情况下是说不过去的，有可能房间太脏，清洁不好；还有可能就是高效是在漏的太大，整个房间已经有PAO烟了，你可以拿着枪到别的屋试试，是不是别的房间检测也就报警，如果都是那么就是房间没清好，如果到别的屋没报警，就是这个屋高效废了。建议还是先将高效扫漏，看看有没有漏点，并看漏点的泄露值。再扫边框，一-般边框没安紧或者果冻胶需要更换的发生概率很大。这样一点点排查，肯定会找到原因的。歪楼：你这个应该是周围环境太差，要在高效周围弄个隔离罩。3、【工程设计与设备选型】缺陷解决：水循环系统的设计方式对防止微生物滋生的评估不充分问：检查老师发现我们冷注

4、射用水的微生物趋势分析与热注射用水的微生物趋势分析相比,就微生物的控制而言冷注射用水要稍差于热注射用水，就认为我们水循环系统的设计方式对防止微生物滋生的评估不充分，并开出这条缺陷。1、我们是严格按照要求进行了验证，验证结果都是合格的；2、就算结果显示冷注射用水微生物结果要高于热注射用水微生物结果，但是仍然在标准范围内：3、我们虽然是非最终灭菌工艺，但是我们的所有制品的在分装前都必须进行除菌过滤；这条如何解释或者如何整改？答1：冷注射用水就是比热注射用水的微生物控制水平差一些，这就对了嘛。都不超标，都在控制范围内，就没问题。热水保温循环！冷水尽快使用，用完排空！答2：看冷注射用水的用途，为什么出

5、现冷注射用水的微生物趋势？难道有这么一个储罐？还是每次换热器把注射用水冷却后立即使用并且又取样进行了微生物检测？如果是后者就是缺陷，说明设计有问题，风险增加了。需要把整个原因说清楚。歪楼：这缺陷写的人真是不负责任。什么叫设计方式对的评估不充分。语文是谁教的？这么搞，只能重设计来保证评估充分了。歪楼2：在答复中激烈争论的一个点是，现在欧美药典已经支持反渗透法制备注射用水，国内还在以蒸锵为唯一标准。4、【质量保证QA】计算机化系统权限问题问：首先计算机化系统本身的范围比较广（涵盖药厂几乎用电的所有设备，除了那种机械原理的除外），比如pH、蠕动泵、培养箱、细胞计数生化分析设备都属于计算机化系统。然后

6、计算机系统的管理有一个工作是权限管理，问题来了，我在买设备的时候，怎么衡量我买的这个设备应不应该带权限？而不是说基于买回来之后的现状,带有权限所以我才需要进行权限控制等管理。那么，这里又有一个问题，老设备，好多可能都不带权限，该设备的新版好多已经带有权限了，那我是基于什么去考虑升级我的设备？升级软件？还是说保持现状就好了！答：需要考虑的是：数据完整性水平，数据完整性投入的资源，也就是花多少钱？买多少功能？这些都需要基于风险。数据的风险，取决于是否“关键质量属性和关键工艺参数”，是否影响“关键质量属性和关键工艺参数”，是否影响“放行”而这些风险需要去做评估。或者先统计一下计算机系统的设备，在通过

7、风险管理工具，来确定哪些需要权限，哪些不要权限，在根据市场的设备的情况,是系统改造还是购进新设备？通常根据所花费的价钱决定。5、【确认&验证】隧道烘箱高温段高效过滤器检漏问：根据isol4644-3中的离散粒子计数器（DPC）检测方法对隧道烘箱高温段高效过滤器进行检漏，过滤器渗透率是0.05%,检测结果换算出来是0.06%0.07%。这样的结果算有漏点吗？悬浮粒子检测结果无异常，这样对生产有影响吗？若有影响大不大？答：通过标准来看这确实是漏的，但需要确定漏点，假如是边框，可以通过修补来解决，若为中间位置那就必须更换了。风险的大小要看你是什么剂型和FH值，但无论是大是小,你这样的结果肯定是不合规

8、的。6、【生产制造】什么是三指法？问：JB/T20079-2006对压塞装置试验要求采用三指法检测压塞质量请问什么是三指法？答：三个指头捏铝盖，然后转动，测试松紧严密的。现在都可以用“密封性监测仪” 了，尽量让数据说话，仪器也不贵。7、质量控制QC中药复方制剂阴性制剂问：现在做绿梅止泻颗粒，处方绿茶330G、山楂330G、乌梅330G、蔗糖910G （1000g处方量），国标上以芦丁做检测物，山楂含芦丁，绿茶含芦丁，乌梅有黄酮成分，那阴性制剂怎么做，可以双阴性或三阴性吗？答：山楂含芦丁，绿茶含芦丁，那么以芦丁做检测物的专属性就不明显。歪楼：本问题尚无答案，楼主已踏上向官方求索的漫漫长路8、【文

9、件记录】药厂的批记录借阅如何规范问：批记录归档在QA部，但由于各种原因，生产部，车间人员，QC部会经常到QA借阅,如何规范这种行为！求各位大神指点！答：建立个记录借阅台账登表就可以了，无论谁借阅（借出）都要登记，防止记录丢失！歪楼：借出去被改了？好恐怖，以后我还的在批记录归档时复制一份吗？专供借阅？9、【确认&验证】大家帮看看“允许口接触剂量”具体指的是那一项问：GMP附录10-确认与验证-第八章清洁验证-第四十五条“如多用途设备没有单一的最差条件产品时，最差条件的确定应当考虑产品的毒性、允许日接触剂量和溶解度等其中允许日接触剂量指的是什么？最小口治疗剂量？最大口治疗剂量？活性限度标准（最小口

10、治疗剂量的千分之一）？人体接触剂量限度SEL?每日允许摄入量ADI=LD50X 70 +2000 +1000?毒性数据：每日允许最大暴露量PDE?答:一般指 ADE/PDE, 楼上说的“国内起草的附录用语是不能和国外的专有名词用语严格吻合”，中文博大精深，任何地方都可能强调中国特色。10、【风险评估】风险评估是否需要定期再评估？如果需要，再评估周期怎么确定呢？问：如题。答：系统性的风险评估（如工艺，设备，计算机化系统等）需要定期再评估，因为随着经验的增加，原来的评估不一定仍然合适。风险再评估的周期可以与评估对象的回顾周期一致,因为是否需要再评估可以在回顾中确定。比如工艺，那么就跟产品质量回顾结

11、合起来，比如计算机化系统，那么就跟系统的定期回顾结合起来。如果是工艺设备，也可以跟产品的质量回顾一起，因为质量回顾中会包括偏差的回顾，可以看到设备有关的偏差的情况，也可以看到设备有关的变更的情况。当然，也可以单独进行，因为设备的变化相对较小，可以适当放宽频率。11、【仓储运输】印字包材和标签要上锁管理吗？问：印字包材需要上锁管理吗？标签呢？也要上锁管理吗？专人管理怎么理解?这个仓管只能管理包材的收发存吗？那要是调休了怎么办，别的仓管还不能代发包材了吗？答：都要上锁管理，最好是双锁。专人管理并不是指管的人只能做这一件事，而是这件事有指定的人管。这个原则就是防止出现大家同时都能管结果却成三不管地带

12、。所以不要教条地学习GMP,而是要了解这样规定的目的是什么。12、【质量检测】抗生素中和剂。问：如厂区有制造抗生素类药品（如万古霉素vancomycin或达托霉素Daptomycin）,环境培养基要加入中和剂（失活inactivation）,有相关法规或文献可供参考吗？或有相关制药相关经验的前辈可提供经验吗？答：有的抗生素根本就没有抑菌能力，例如阿霉素。有的不是抗生素，却具有强的抑菌作用，例如环丙沙星。不要把抗生素等同于抗菌素。抗生素只是说明其来源于微生物的代谢物，并非其药理作用。采样完成之后做培养基促生长，结果合格，就不用考虑添加中和剂了。可能要做空皿收集实验。要注意中和剂对微生物生长的负作

13、用，一切以回收率为准。13、【质量控制*研发注册】液相含量测定规范性问题。问：含量测定排序列时能在末尾进空针冲柱吗？这符合要求吗？答：液相还需要进空针冲柱吗？如果怕洗脱不完全，流动相多冲一会不就行了吗？进空针不也是走流动相吗？如果有梯度的话，用最大有机相浓度冲柱，一般都能把多数杂质冲走吧(对于反向色谱)。不出图谱，没有审计追踪，当然无所谓的，符不符合要求，得看相关规程上怎么规定，应该是可以的，毕竟这样做是没有什么风险的。如果有图谱，序列中应写明最后一针为冲柱的。14、【质量控制QC中药成品使用同一批饮片但含量差异大原因分析。问：3批同一品种中成药成品使用同一批白芍，但成品之间白芍昔含量差异大，

14、排除检验操作问题，还有哪些原因导致这种情况？答：整批粉完混合后取样检测合格备用应该会好一些。但粉末混合也应该做一定的验证，比如混合时间，搅拌速度等。最终形成混合的SOP,不过根据原材料批次的差异及批量问题，依旧不好控制。中药饮片本来就没有批的均一特性，别说整批，不同部位含量可能都会不一样的。歪楼：根本就是收购等不同人家的药材，怎么可能一样？15、【工程设计与设备选型】制水间原水罐跟中间水罐发现生锈。问：最近发现罐体生锈，然后联系厂家替换成PE罐，因为日常检查没有检查罐体，可能半年一次或者更迟，所以罐体具体什么时间生锈还不知道，中间过程也生产了几批中药制剂，每周都会做纯化水检查，但检测的项目中并

15、没有铁锈这一部分。所以要不要走偏差程序，还是直接走变更。结束，风险评估怎么写。纠正预防措施怎么写，以及其他罐体是不是也会出现同样问题。答：问题不大，曾见过不锈钢原水储罐的盖子有锈点的情况，打开人孔盖子很明显能闻到次氯酸气味，锈点是市政自来水消毒氯离子对不锈钢的腐蚀现象。罐体内壁未见锈点，可能是罐盖材质不是316L,相对容易被腐蚀。遇到这种情况，觉得没必要更换原水储罐，毕竟市政自来水管道比起不锈钢储罐更容易生锈。而且当测电导率和金属离子都合格的时候，就不用走变更，但是应该把这件事记录下来，包括采取的纠正和预防措施：比如除了定期检查除锈外，还关注预处理碳滤和R0产水氯离子含量。既然中间水储罐也有锈点，要注意碳滤出水余氯含量是否已经超过O.lppm (mg/L) ,R0脱除氯离子能力弱，易受氯离子氧化。歪楼：走比不走好，可以完整为什么要变更，当然怕检查说不清楚就不走！16、【质量保证QA稳定性试验问：长期稳定性试验和持续稳定性试验的区别是什么呀？答：长期稳定