结晶工艺开发中的溶剂选择.docx

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1、结晶工艺开发中的溶剂选择溶剂的选择对API结晶工艺开发至关重要，对产品的纯度、晶型、形貌、工艺的收率、体积效率皆有重大影响。在结晶工艺开发中，需要建立合理的流程，对溶剂进行高效筛选。01溶剂对API产品和工艺的影响在药物开发过程中，结晶工艺贯穿于整个API的分离与合成。其中，结晶工艺开发中溶剂的选择至关重要，它影响产品的化学纯度、固态形式（晶型）、固态属性（颗粒属性）。对化学纯度的影响根据ICH指导原则，溶剂有其“天然属性”，分为三类。当我们选择某种溶剂时，已经确定了它在产品中的最高残留限。Impurities: Guideline for Residual SolventsAPPENDIX

2、1. LIST OF SOLVENTS INCLUDED IN THE GUIDELINESolventAcetic acidAcetoneAcetonitrileAnisoleBenzene1-Butanol2-ButanolButyl acetate/err-Butylmethyl etherTertiary-butyl alcohol1Carbon tetrachlorideOther NamesEthanoic acid2-PropanonePropan-2-oneMethoxybenzeneBenzoln-Butyl alcoholButan-l-ol5ec-Butyl alcoho

3、lButan-2-olAcetic acid butyl ester2-Methoxy-2-methyl-propane/-Butyl alcohol/err-butanolTetrachloromethaneStructureCH3COOHCH3COCH3ClassClass 3Class 3CH3CNClass2-OCH3Class3Class 1CH3(CH2)3OHClass3CH3CH2CH(OH)CH3Class 3CH3COO(CH2)3CH3Class 3(CH3)3COCH3Class3(CH3)3COHClass2CC14通过溶液结晶可以除杂，但如果溶剂使用不当，也会产生不

4、需要的杂质。例如，在常见的磺酸体系中，如果用醇做溶剂，可能会产生磺酸酯杂质。因此，一开始选择溶剂的时候，需要充分考虑它对产品化学纯度的影响。对固态形式（晶型）的影响一些API在特定的溶剂中可以形成溶剂合物，可能对开发无水晶型和水合物造成干扰。在开发某一个API的结晶工艺时, 首先需要确定目标晶型。有些API存在不止一种晶型,通过梳理晶型转化关系图，可以避开干扰溶剂（可以形成溶剂化合物的溶剂），缩小溶剂筛选范围。针对水合物的开发，需要研究它与无水晶型或水合物的关键水活度，从而确定溶剂中合适的水含量范围。对于无水晶型的开发，除了考虑水合物的影响外，还需关注目标晶型与其他无水晶型的关系：单变还是互变

5、，从而确定合适的结晶温度。对物料固体属性的影响溶剂是影响晶体形貌的重要因素之一。通过晶体生长实验，可以观察到不同种类的溶剂会对晶体的大小、形貌产生影响。有时候溶剂比例的变化，也会对晶体形貌产生影响。InitialCrystal Growth/different solvent systemsSolvent ASolvent BSolvent CSolvent D02溶剂筛选案例分享案例一颗粒控制背景己有实验筛选数据，晶型转化关系研究充分，目的改善颗粒大小，提高产品的堆密度。筛选溶剂的流程 针对目标晶型，前期根据晶型关系转化图，避开不需要的溶剂。 根据溶解度结果，筛选出8种溶剂，进行晶体生长评估

6、，从中确定4种候选溶剂。 针对4种候选溶剂，进行溶液稳定性评估，结合溶剂种类（2种2类和3类溶剂），最终优先选择了 2种3类溶剂。 针对候选的2种3类溶剂，进一步做了溶解度和结晶实验，最终选择了 1种更经济、环保的溶剂。 确定完溶剂体系后，进行结晶工艺开发和优化。案例二晶型控制背景某化合物，前期己经发现了 11种晶型，目标是开发其中一种无水晶型的结晶工艺。前期研究数据有限，没有晶型关系转化图，为溶剂筛选增加了难度。筛选溶剂的流程 对常用的2类和3类溶剂，进行溶解度测定，得到正溶剂、反溶剂信息，再进行晶型稳定性实验。 设计了反溶剂添加实验，但没有发现目标晶型，实验陷入困境。 通过前期研究资料，了

7、解到目标晶型是在乙屑体系制备得到。同时发现乙厝体系湿品为一种新晶型，晾干后转为目标晶型，推测目标晶型为desolvateo该晶型与乙睛有溶剂依赖性，选择乙睛为溶剂。 若项目开发时已知目标晶型的晶型属性，在后续溶剂选择中可以直接确定乙月青，不需要进行溶剂筛选工作，可以大大缩短项目周期，节省成本。 应用Technobis CrystallG,很快地测定了在乙月青体系下的溶解度曲线和亚稳态区（mszw）。 根据获得的实验结果，设计了降温结晶实验，理想地获得了目标晶型。03筛选溶剂的流程总结目标晶型稳定性根据粗略溶解度，估算收率/体积效率晶体生长评估溶液稳定性溶剂分类，经济性Crystall6高通量结晶实验优势1 .小工作体积：0.25-1ml级反应，节省原料；2 .多反应平行：16个平行反应器，4个平行/独立模块;3 .非侵入式浊度探头：实时浊度测定，避免交又污染；4 .高输出信息：快速绘制溶出曲线，亚稳区宽度；5 .紧凑台式设计：体积小巧，节约实验室空间。