2023脂肪性肝病“新命名”的多学会德尔菲专家共识声明.docx

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1、2023脂肪性肝病新命名的多学会德尔菲专家共识声明在过去3年中,非酒精性脂肪性肝病（NAF1D）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）被两度更名。第一次是建议NAF1D和NASH分别更名为代谢相关脂肪性肝病（metabo1icdysfunctionassociatedfatty1iverdisease,MAF1D）和代谢相关脂肪性月干炎（metabo1icdysfunctionassociatedSteatohepatitis,MASH）HZ。第二次则是今年6月24日在欧洲肝脏研究学会年会上正式对外发布的脂肪性肝病新命名的多学会的德尔菲共识。2023年发布的这项共识提出将脂肪变性肝病（S1D）作为涵

2、盖脂肪变性的各种病因的总体术语，代谢功能障碍相关脂肪变性肝病（MAS1D）替代NAF1D,没有代谢因素且没有已知病因的人被认为是隐源性S1Do在单纯MAS1D之外，代谢和酒精相关脂肪变性肝病（MetA1D）描述每周饮酒量较大的MAS1D患者。01前言超重或肥胖与肝脏脂肪变性、肝细胞损伤以及肝脏炎症和纤维化有关。1980年,尤尔根路德维希（JUrgen1udwig）正式提出了非酒精性脂肪性肝炎一词。随后，非酒精性脂肪性肝病（NAF1D）一词用于描述脂肪变性到脂肪性肝炎的组织学谱，其亚型为非酒精性脂肪肝（NAF1）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）o组织学分类通过对脂肪变性、疾病活动和纤维化进行分类

3、的各种评分系统进一步扩展。但非酒精一词不能准确反映该疾病的病因，术语脂肪也被认为是污名化的。此外，有些个体具有NAF1D的危险因素，例如2型糖尿病，他们的饮酒量超过了用于定义疾病非酒精性质的相对严格的阈值，而这些人并没有被现有的命名法充分识别，并且被排除在试验和治疗之外。Es1am等人在2023年的一篇论文中对此进行了总结，并提议使用代谢相关脂肪性肝病（MAF1D）这一名称，在这一术语下包括的脂肪肝患者，对其酒精摄入量和模式均不设限1,2。但相关专家对病因的混合提出了担忧。此外，一个特别令人关注的领域是该疾病诊断标准的变化在生物标志物和治疗开发方面存在潜在的负面影响。这些担忧促使在美国肝病研究

4、学会（AAS1D）和欧洲肝脏研究学会（EAS1）的主持下，与拉丁美洲肝脏研究协会（A1EH）和来自世界各地的学术专业人士合作解决这些问题，并就该病症的命名和诊断标准的变化达成共识。这份手稿总结了包括多步骤的德尔菲过程，讨论结果，并提供了由各协会、患者权益团体、期刊和行业认可的共识建议，供所有利益相关者采纳。02研究方法这个德尔菲研究小组涉及世界各地的不同肝脏组织/协会。指导委员会（n=36）由两名共同主席（MER,PNN）组成，分别代表AAS1D和EAS1以及其他34名由各自学会提名的成员，达成共识过程使用了改进的德尔菲方法。指导委员会确定了5个被认为对审议修订命名法至关重要的领域，即：目前的

5、命名法有哪些问题，能否解决？脂肪性肝炎在疾病定义和终点中的重要性是什么？应如何解释酒精的作用？名称的改变可能会对疾病的认识、临床试验和监管审批途径产生怎样的影响？替代名称能否减少疾病异质性并在未来取得进步？在2023年底至2023年初期间，指导委员会分为六个工作组，每个工作组都有指定的负责人（SMFxMERxPNNxAJS.VR、FK）,负责审查文献，为其指定主题领域的声明草案制定提供信息：以患者为中心的观点（SMF）;当前命名法的利弊（MER）;在代谢功能障碍的情况下定义脂肪肝疾病（PNN）;疾病异质性（AJS）;组织病理学（VR）;如何管理酒精在双重病因中的作用（FK）。汇编了声明初稿并供

6、更大的指导委员会查阅审查，最后将反馈意见纳入最终修订的共识声明草案中。超级多数（67%）的投票可以预先定义为达成共识。03结论德尔菲小组成员特点被邀请参加德尔菲小组的有7个学会或组织类型。小组成员在地理和人口方面具有多样性；两个最大的工作领域是临床研究（54%）和临床护理（28%）,其中肝病学（82%）占专业领域的绝大部分。德尔菲过程有6分阶段，包括4轮调查以及2次混合会议，最终有225名利益相关者参与了此次调查过程。（图1）图1.德尔菲过程更名注意事项的数据报告每轮德尔菲调查结束时均得出相应的结论，涉及名称和定义的更改。结果显示在每个相应的德尔菲过程中，分别以浅绿色和橙色表示。由内分泌专家、

7、肝病学家、儿科医生和患者倡导组织代表组成的独立小组委员对第四轮德尔菲调查后提出的3个首字母缩略词进行选择以及使用调查提出的心脏代谢相关危险因素对定义进行调整，并概述了定义的细节（图2）。命赢影响因*I定义的影晌因，图例：左边的流程图说明了命名方面决策的演变，右边的流程图说明了定义方面决策的演变图2.德尔菲过程主要发现概述更名的愿望和污名的作用在第1轮中，绝大多数受访者（74%）认为NAF1D和NASH目前的名称存在足够的缺陷，可以考虑更名。61%和66%的受访者分别认为非酒精和脂肪这两个词是污名化的。89%的受访者倾向于使用描述疾病根本原因的命名法。72%和80%的专家分别认为在名称中加入”代

8、谢性疾病或功能障碍”会帮助患者更好地理解他们的疾病，并帮助医护人员更好地解释或理解这一疾病。只有部分参与者（56%）认为代谢失调这一术语是一个明确定义的临床实体，而另一部分参与者（86%）认为它强调了疾病病理生理学的一个核心方面。关于新名称的结构和组成的注意事项第二轮和第三轮调查显示，在选择总括性术语时，脂肪性肝病、脂肪变性肝病、脂肪生成性肝病分别获得46%、48%和7%的投票，最终，95%的受访者选择了脂肪变性肝病（S1D）o68%的小组成员倾向于使用字面名称（如脂肪肝），而不是使用数字亚型（如1型、2型等）作为新命名法的一部分。在第4轮中，67%的受访者认为，代谢一词应被纳入NAF1D的替

9、代名称的修订术语中，作为R3中选择的S1D这一总体术语下的一个亚型（图3）。受访者还被问及是否应将心脏代谢危险因素添加到当前定义中以及绝大多数人赞成在定义中添加一个新陈代谢的限定词。女性情精毁人量1*351男住21O420/同（女性平均205无男性如天）“例如书南性青防新W1A1D）.Wteon1.低BaHI白IiIK先天性代瞰IB一例如可反肝炎病毒（HCVX营养不良.星唉病图3.脂肪变性肝病亚分类疾病定义的考虑因素当询问受访者对脂肪性肝炎作为一个重要实体的概念的看法时，95%的受访者认为脂肪性肝炎的存在具有预后意义，应该继续作为一个重要的区分类型。此外，考虑到解决脂肪性肝炎作为欧洲药品管理局

10、（EMA）和美国食品和药物管理局（FDA）批准的两个终点之一的作用，93%的人认为它应该保留在临床实践和试验终点中。绝大多数人（95%）认为,NAF1D患者每天摄入30克至60克酒精会改变疾病的自然史，并可能改变对治疗干预的反应（90%）。此外,90%的人认为，患有与代谢危险因素相关的脂肪变性且饮酒量超过最低限度（每天30克至60克）的个体是一个重要群体，应被视为不同的疾病类别，并进行独立研究。名称和（或）定义变化对疾病认识.生物标志物开发或临床试验的感知影响在考虑更改名称、定义或两者的潜在影响时，56%的人认为改变名称会对疾病的认识产生积极影响。在评估改变名称对现有和新出现的临床试验结果的影

11、响时，72%的人认为没有影响。当类似的问题被问及如果名称而不是定义发生变化对监管部门批准生物标志物的影响时，63%的人认为没有影响。在名称和定义都发生变化的情况下，60%的受访者担心这会阻碍对使用目前公认的NAF1D定义的现有和新出现的临床试验结果的解释。绝大多数人（59%）认为，疾病定义的改变可能会推迟生物标志物的监管审批（R3-S24）,而63%的人认为仅改变名称不会有任何影响。儿科观点儿科小组成员达成了高度共识。主要的主题涉及污名的作用、代谢一词的使用和疾病的组织学定义。在儿童和青少年中，半数以上的人认为使用非酒精性和脂肪性对父母和（或）儿科患者来说是一种羞耻。95%的人同意在儿科环境中

12、重新评估脂肪性肝炎的定义将是有益的。在考虑将代谢性这一术语纳入命名法时，90%的人认为这一术语在儿科背景下可能会引起混淆，因为先天性代谢缺陷被称为代谢性肝病。NAF1D.NASH和伴随饮酒量增加的NAF1D的拟议新命名法独立小组专家委员会建议：代谢功能障碍相关脂肪变性肝病（MAS1D）替代NAF1D,代谢性脂肪性肝炎（MASH）替代NASHoMetA1D用来描述MAS1D中的一个单独群体，即女性饮酒量140350克/周和男性饮酒量210-420克/周的人群,MetA1D这个名称体现一个连续的过程，从概念上讲,病症可以被视为以MAS1D或A1D为主且在临床个体中会随着时间而发生变化（图3）。对当

13、前定义的修改建议NAF1D、代谢功能障碍和胰岛素抵抗之间的流行病学和致病性密切相关，独立专家委员会认为诊断应基于肯定性标准，而不是非酒精性等排除性标准。所有专家普遍认为，标准的定义应足够广泛，以便在区域/种族差异的背景下识别具有肥胖和心脏代谢危险因素的个体。最后，患有脂肪变性并且符合图4中概述的任何一项心脏代谢标准的患者都可以诊断为MAS1Do值得注意的是,诊断MAS1D并不意味着不需要考虑S1D的其他原因，这对于儿童尤其重要，因为在应用MAS1D诊断标准之前必须排除肝脂肪变性的其他原因，以确保双重病理不容忽视。pinnM1MWk11IHM1paoneM1IMttt12.MBV*74Ftffy

14、FM.HcCBEMU.匕*fiw.9.4.CrT*(1SfimQiao图4.代谢功能障碍相关脂肪变性肝病诊断标准从基于排除任何其他肝病（即NAF1D）的定义转变为基于特定的，主要是心脏代谢危险因素（即MAS1D）的定义具有潜在的局限性。首先，MAS1D背后的关键代谢功能障碍是胰岛素抵抗，而所选的代谢危险因素并不能平等地预测胰岛素抵抗，例如舒张压和HD1-C与胰岛素抵抗仅只有微弱的关联。其次，在没有任何心脏代谢危险因素的年轻人中，可能会出现胰岛素抵抗和脂肪变性。因此，没有明显心脏代谢危险因素（CMRF）或其他可识别病因的脂肪变性患者被视为隐源性。如果存在不确定性，并且临床医生强烈怀疑尽管没有CM

15、RF但仍存在代谢功能障碍时，则可以考虑在等待其他检查（例如HOMA-IR.OGTT）之前使用MAS1D待查一词，但这应由临床团队自行决定。此类病例以及随后表现为CMRF的隐源病例可以重新确诊为MAS1Do酒精在疾病定义中的作用关于酒精摄入量，权威的共识是在脂肪变性的情况下继续限制酒精摄入量（如以前对NAF1D的限制）。我们在单纯MAS1D之外分类了一个单独的群体，即MetA1D,其酒精摄入量大于NAF1D/MAS1D所允许的摄入量。在MetA1D患者群体中，可能有一些人认为MAS1D是主要的驱动因素，而另一些人则认为A1D是主要的驱动因素，事实上，这可能会随着时间的推移而改变（图3）。04讨论

16、新命名法致力于提高疾病意认识，同时最大限度地减少与使用某些患者及其护理人员认为污名化的术语。命名法共识过程中出现了几个重要结论，明确支持更改名称，使用可以适应疾病演变的总体术语，并在新的命名法中使用代谢限定词。脂肪变性肝病（S1D）这一总体术语和更具体的代谢功能障碍相关脂肪变性肝病（MAS1D）的命名都为疾病的确定性诊断而不是排他性诊断提供了肯定的、不会让人产生误解的描述。在定义中也可以看到，该定义要求除肝脂肪变性外，还存在至少一个心脏代谢危险因素。拟议的命名法并非一成不变，而是允许在出现有关潜在病理生理学和危险因素的新证据时灵活地对定义和分类进行完善。在对目前的定义及命名进行修订时，一个关键的考虑因素是