2023药物相关性周围神经病.docx

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1、2023药物相关性周围神经病摘要周围神经病原因众多，各种治疗性药物所致为其重要病因，即药物诱导性周围神经病(DIPNX随着癌症患者的增加，化学治疗诱导性周围神经病(CIPN)增多。大多数DIPN表现为慢性、感觉性、轴突性多发性神经病,麻木和神经病理性疼痛是其主要症状。患者具有药物暴露及其相关危险因素的病史，是临床诊断的关键。对于非化学治疗药物所致DIPN,须及时停用相关药物以防止进一步的功能障碍。对于CIPN,不建议使用任何药物预防。应评估延迟剂量、减少剂量、替代或停止化学治疗的适当性。度洛西汀是有适当证据支持使用的、唯一的药物，但获益的程度有限。亟待C1PN的多学科随机临床治疗试验研究探讨新

2、的诊疗方案。周围神经病(periphera1neuropathy,PN)的定义为周围神经系统解剖受损或生理功能障碍所致的一组症状和体征1OPN病因众多，包括代谢、营养缺乏、中毒(包括各种药物和毒素自身免疫/炎症、感染/肉芽肿、(副)肿瘤、嵌压、外伤、缺血、遗传；约20%25%的PN不能明确病因；各种不同原因所致的PN,可累及不同的神经纤维类型，呈急性或慢性发病。其主要病理变化包括髓鞘病、轴突病和神经元病1,2O各种治疗性药物是引起PN的重要原因，即药物诱导性周围神经病(drug-inducedperiphera1neuropathy,DIPN),包括化学治疗诱导性周围神经病(chemother

3、apy-inducedperiphera1neuropathyzCIPN)以及其他药物诱导性周围神经病2,3f4,5,6,7,8,9,10,1112o我国目前尚缺乏PN的流行病学数据。全球PN的发病率为2.4%13,接受抗癌治疗的患者,CIPN的发病率为68%(95%CI57.778.4I14O然而，DIPN的真实发病率难以确定，因为患者或医生可能未识别出其间的关联。此外，DIPN的轻微症状可能被更严重的疾病本身(例如癌症或艾滋病)所掩盖31CIPN虽然是非致命的，但严重影响患者的生活质量，因为其不仅影响抗肿瘤药物的疗效，而且是癌症幸存者持续疼痛的主要原因90随着新药数量的增加，DIPN的发病

4、率只会增加。一、药物与PN的关系患者在使用药物治疗某些疾病期间，可能出现疼痛、麻木、共济失调、肢体肌肉无力缩等PN的临床表现。但是，为了确定药物与PN之间的因果关系(而不仅仅是其关联性)，就需要满足如下标准4:(1)剂量-反应关系;(2)一致的临床表现;(3)出现症状与药物暴露的时间关系；(4)停药后改善或至少不进展；(5)动物模型资料和病理变化；(6)排除其他原因；(7)再次药物暴露后PN表现再次出现或恶化；(8)生物学合理性。然而在临床实践中，这些原则很难应用。由于存在特异质反应(idiosyncraticreactions),若发生严重轴突丢失，停药后患者症状不改善或持续存在，即所谓惯性

5、（coasting,定义为停药后PN症状继续进展长达2个月）；而且，动物实验模型不一定完全具有代表性。另外，随着更多新药的问世，一些意想不到的不良反应可能会变得更加明显。尽管如此，针对DIPN这种医源性疾病的识别十分重要。首先，可避免不必要的辅助检查（例如腰椎穿刺、针肌电图、神经活组织检查入其次，及早停药可能使得症状完全缓解，也可能不会发生不可逆性的轴突或背根神经节损伤。再次，避免不必要的医患纠纷。二、可能引起PN的药物既往研究结果提示浒多药物可能与PN有关3,4,5,6,7,8,9,10,m依据众多的文献报道，将其分为：A类：更常见或更明确可引起PN,即呈因果关系；B类：少见或药物与PN呈关

6、联性。1 .抗肿瘤/化学治疗药：A类：铀类化合物、长春碱、硼替佐米、沙利度胺+来那度胺、苏拉明、伊沙匹隆、紫杉醇类；B类：阿糖胞苜、埃坡霉素类、程序性死亡分子-1（PD-1）抑制剂、氮杂胞甘、氟尿喀咤、吉西他滨、氯碘羟嚏、米索咪嘤、替尼泊芭、细胞毒T淋巴细胞相关抗原（CT1A-4）抑制剂、异环磷酰胺。2 .抗生素/抗病毒药：A类：氨苯硼、核昔逆转录酶抑制剂（nuc1eosidereversetranscriptaseinhibitorzNRTI甲硝嘤、利奈嘤胺、异烟明;B类：蛋白酶体抑制剂、恩替卡韦、吠喃妥因、氟喋诺酮类、灰黄霉素、氯嗟、氯霉素、某些磺胺类、三喋类抗真菌药、乙胺丁醇。3 .心血

7、管药：A类：胺碘酮、哌克昔林；B类：脱苯哒嗪、普鲁卡因酰胺、他汀类。4 .中枢神经系统药物：A类：一氧化二氮（笑气）；B类：苯乙脱、丙咪嗪、谷氨酸钠、海洛因、锂盐、氯丙睡嗪。5 .其他类别：A类：秋水仙碱、维生素B6（过量英夫利昔单抗；B类：苯妥英、别瞟吟醇、干扰素、来氟米特、某些中草药、其他单抗类、双硫仑、口引口朵美辛、肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactorfTNF）-。抑制剂、左旋多巴。三、致病机制与其他原因（例如营养、代谢、自身免疫性因素）所致PN主要累及髓鞘和（或）轴突不同，DIPN可累及周围神经系统所有显微解剖组成部分：神经细胞体；施万细胞/髓鞘和轴突；间质组织（神经外

8、膜、束膜和内膜）；神经滋养血管1,150不同药物导致PN的机制不同，涉及代谢紊乱、功能障碍、结构破坏、免疫/炎症等4,6,7,9,m有些药物尤其是新问世的药物，其致病机制尚不明确。1 .化学治疗药物致病机制：（1）微管功能障碍（埃坡霉素类），微管介导的细胞和轴突运输功能障碍（长春碱、紫杉醇），干扰代谢性钙信号传导以及轴突运输中微管蛋白解聚破坏（紫杉醇）；（2）轴突线粒体功能障碍，线粒体钙释放导致凋亡级联激活（硼替佐米、沙利度胺）；（3）与DNA不可逆结合，导致神经元凋亡（粕类）；（4）电压依赖性钠通道功能障碍，可产生急性毒性作用（奥沙利粕2 .其他药物致病机制：（1）干扰维生素B12代谢（笑气

9、）；干扰维生素B6合成（异烟的、脱苯哒嗪）;血清同型半胱氨酸和钻胺素相关代谢产物聚集，自由基聚集（左旋多巴）；神经中辅酶Q合成和能量利用破坏（他汀类）。（2）针对髓鞘的自身抗体攻击、缺血过程或轴突信号抑制（TNF-抑制剂）；粗大轴突中溶酶体内含物丢失，氧化应激与溶酶体降解受损（胺碘酮力（3）与神经元RNA结合（甲硝嘤）;mJ-DNA聚合酶，导致线粒体功能障碍（NRTI）;影响含金属酶的线粒体和兴奋毒性通路（乙胺丁醇I（4）免疫介导髓鞘降解，血管闭塞致神经缺血，诱导抗GM1抗体（干扰素）；可能诱导神经血管炎、神经外膜和血管周围炎症（来氟米特四、危险因素不同的药物导致发生DIPN的风险增加或严重程

10、度加重的因素不同4,5,6,7,8,9,10,1101抗肿瘤/化学治疗药：其影响因素主要为治疗剂量和治疗时间：受单次和累积剂量影响（埃坡霉素类、粕类、长春碱、硼替佐米、沙利度胺、紫杉醇）；受输注时间影响（埃坡霉素类、笆类、紫杉醇）；受单次剂量影响（苏拉明ICIPN的发生率为30%96%重度C1PN的发生率为13%37%.几种化学治疗药物合用时CIPN的发生率更高。发生CIPN的共同危险因素包括：（1）共病/健康状况，如血清白蛋白低（反映了总体健康状况较差肌肝清除率降低、糖尿病、HIVx过量饮酒、吸烟;（2）年龄较大,从急性CIPN中恢复的机会较低；（3）体重指数增加，可能与肥胖相关的促炎状态有

11、关；（4）使用B受体阻滞剂药物者，可能是由于开始化学治疗前有修饰药物的机会；（5）使用阿片类药物8o2 .抗生素/抗病毒药：（1）剂量依赖（NRT1氨苯硼、吠喃妥因、氟瞳诺酮类、干扰素、甲硝嗖、利奈嗖胺、氯霉素、乙胺丁醇、异烟明X（2）共病/健康状况：肾功能衰竭/不良（吠喃妥因、乙胺丁醇）；自身免疫疾病（干扰素）；既往PN、潜在恶性肿瘤、CD4计数低（NRTI）;HIVx营养不良、老年人、孕妇（异烟脱）；酒精依赖和糖尿病（乙胺丁醇、异烟脱）；高血压和吸烟（乙胺丁醇3 .心血管药物：（1）剂量依赖（胺碘酮、朋苯哒嗪、普鲁卡因酰胺）；（2）治疗时间（他汀类，治疗时间2年、同时使用类固醇者DIPN发

12、生率更4 .其他:（1）大剂量和长时间应用相关药物：大剂量使用（维生素B6200mg/d、左旋多巴）;累积剂量（苯妥英，5年I（2）剂量依赖：二硫仑、锂盐、秋水仙碱（同时使用类固醇者更甚笑气（通常是滥用所致H3）共病/健康状况:年龄大、酗酒、糖尿病、既往使用神经毒性药（来氟米特）；肾和肝功能衰竭（秋水仙碱）；血清同型半胱氨酸高、维生素B12水平低、肠凝胶输注、低体重指数（左旋多巴五、临床表现PN的临床表现为感觉、运动和自主神经障碍的不同组合,可呈单神经病、多数性单神经病和多发性神经病口，21在DIPN中,绝大部分是轴突性、以感觉为主/纯感觉性的多发性神经病或感觉神经元病2,4,6,9,11;主

13、要表现为长度依赖性、对称性袜套和（或）手套样分布的麻木、刺痛和疼痛（表1I表非化学治疗药物透导性周围联病的治疗和预后Tab1e1Treatmentandprognosisofnon-chemotherapy-inducedperiphera1neuropathy药物发病时同密出时间ttiSf氢访1一泮f555孽五英霹迸TfiS访二段白4-8B0初.爱考虑酒4PN的发崎五因45d内效程辟立即停药SJf话洞ITeOdG月1年停药；子以加巴is丁SZ基二as7180d7d教年游芸旭场1个月内SMP=谟生亲B6二3-7d数度数月给性岳性采用言外暂代治疗；无法停药则用何港利64网（视力）：4曜（PN）停

14、药；M合谖生亲BSR的秋水仙茶St版数月JS月数年城波*正电侬；W肪注状前使用木炭他汀类St詈数月/F笑气I-I1h312个月停药雄生a2乙霞丁辱3d3月13:50%永久性内异幅积3月JS月后运抑状出餐,早礴母可归的徵年“先推生素86:绿合康复计比注：PN:周围啕病可引起DIPN不同临床表现的相关药物如下。1 .感觉（轴突性）多发性神经病/感觉神经元病：（1）化学治疗药：奥沙利粕（可呈急性发病，可伴痉挛和束颤）;沙利度胺+来那度胺；顺粕（惯性,也有耳毒和肾毒性）尹沙匹隆；紫杉醇（往往呈急性发病，较高剂量时可引起肌痛和肌病1（2）抗病毒/抗生素类：NRTI（惯性,难以与艾滋病本身所致PN相鉴别）

15、;甲硝嗖;利奈嘤胺;氯霉素（合并视神经病）；乙胺丁醇；异烟叫（3）其他：苯妥英;脱苯哒嗪；维生素B6;笑气（常合并脊髓病，共济失调常见2 .运动（轴突性）多发性神经病：氨苯硼（几乎纯运动，臂和手无力为主）；丙咪嗪；某些磺胺类。3 .感觉-运动多发性神经病：（1）轴突性：TNF抑制剂；长春碱（自主神经障碍常见）；吠喃妥因（呈快速进行性发病）；干扰素;来氟米特；氯瞳（主要毒性是产生肌病）；硼替佐米；秋水仙碱（PN常被肌病掩盖，过量时呈急性发病）；苏拉明。（2）脱髓鞘性：胺碘酮（也可伴有震颤、视神经病）；哌克昔林。六、诊断和鉴别诊断明确的药物暴露史结合PN的症状和体征，使其诊断并不困难。一般不需进行包括肌电图在内的辅助检查,但肌电图可提供PN的客观和量化信息。详细的病史询问以及对症状（尤其是疼痛、麻木等感觉症状）的分布和危险因素的确认，是该疾病鉴别诊断的关键。虽然临床医生不能够了解患者应用药物的所有不良反应，但对患者用药前需通过各种途径（例如药典、教科书）对相关药物具备一定了解。同时，需要仔细询问患者的用药史，包括一些辅助药物和非处方药（例如维生素B6）;了解患者的个人史，主要包括